名古屋大学医学部附属病院産科婦人科（同大学高等研究院兼務）の横井暁 病院講師、名古屋大学大学院医学系研究科産婦人科学の鵜飼真由 医師[現トヨタ記念病院産婦人科医長]、梶山広明教授、東京工業大学生命理工学院の安井隆雄 教授、北海道大学大学院工学研究院（同大学創成研究機構化学反応創成研究拠点 WPI-ICReDD）の猪熊泰英 教授、国立がん研究センター研究所病態情報学ユニットの山本雄介 ユニット長、慶應義塾大学薬学部薬物治療学講座の松崎潤太郎准教授、東京医科大学医学総合研究所の落谷孝広 特任教授らの研究グループは、卵巣がんエクソソーム^※1 における特異的な膜タンパク質^※2 を網羅的プロテオミクス^※3 により新しく同定し、かつ、エクソソーム分離方法としてポリケトン鎖^※4 修飾ナノワイヤを開発しました。これらの結果は、卵巣がんの診断や治療経過予測に関する新しいバイオマーカー^※5 として期待されます。

エクソソームを含む細胞外小胞（EV）^※6 は、ヒトのあらゆる体液中に存在し、細胞間コミュニケーションに不可欠なツールとして注目されています。また、疾患に応じて搭載する分子に変化が生じるため、有望な疾患バイオマーカーとして期待されています。EV において、表面に存在する膜タンパク質は、特定の EV を検出するのに、またそれ自体がバイオマーカーとして利用できるため極めて重要ですが、卵巣がんにおける特異的な EV 膜タンパク質は分かっておらず、大きな課題となっていました。卵巣がんは予後の悪い女性生殖器悪性腫瘍であり、世界の女性のがん死亡原因の主要な一つとなっています。卵巣がんは早期発見が極めて困難ながんの一つであり、高精度高感度なバイオマーカーの開発が急務となっていました。本研究では、卵巣がんにおける EV を対象に、詳細なタンパク質量解析を行うことで、卵巣がん EV 関連膜タンパク質である、FRα、Claudin-3、TACSTD2 を同定しました。また、EV を捕捉する手段の一つであるナノワイヤ^※7 を応用し、ナノワイヤをポリケトン鎖修飾することで EV 結合性を高め、より純度の高い EV を捕捉することを可能にしました。これらの知見を組み合わせた方法を用いることで、卵巣がん患者における EV を利用した新しい検出方法を開発しました。これらの研究結果は、卵巣がんに対する新しいバイオマーカーとして期待されます。

本研究は主に、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）の創発的研究支援事業：研究課題名『がん細胞外小胞の臨床応用へ向けた基盤技術開発研究』 （JPMJFR204J）、『「中分子ひも｣を鍵とする巨大機能性分子の創成』（JPMJFR211H）、戦略的創造研究推進事業さきがけ『細胞外小胞の網羅的捕捉と機械的解析による miRNA 分泌経路の解明』（JPMJPR19H９）、および国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の革新的がん医療実用化研究事業：研究課題名『卵巣がんゲノム搭載細胞外小胞による新規リキッドバイオプシー戦略』の支援を受け行ったもので、本研究成果は、学術雑誌「Science Advances」の電子版（2023 年 7 月 7 日付）に掲載されました。

【ポイント】

・卵巣がん細胞外小胞（EV）の詳細なタンパク質情報、さらにはその多様性を解明
・卵巣がん EV が特異的に搭載するバイオマーカータンパク質を発見
・EV を簡便に回収するナノ流体デバイス、ポリケトン鎖修飾ナノワイヤの開発に成功
・卵巣がん診療を改善する新しいバイオマーカーとして期待

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【用語説明】

※1 エクソソーム
細胞が分泌する直径 100 nm 前後の小さな胞体。細胞の情報を搭載して、細胞外へ放出され、生命に重要な機能を有する。
※2 膜タンパク質
細胞または細胞小器官などの生体膜に付着しているタンパク質分子。細胞外小胞の膜に付着している。
※3 網羅的プロテオミクス
タンパク質の種類について、一括して広く解析する方法。
※4 ポリケトン鎖
炭化水素鎖の上にカルボニル基(C=O)を複数持つ化合物。天然の分子や人工プラスチックなどに類似の構造が多く見られる。
※5 バイオマーカー
タンパク質や遺伝子などの分子で、病気の存在や、治療法選択などの指標となるもの。
※6 細胞外小胞（Extracellular vesicles、EV）
細胞が分泌する直径 40～1000 nm の小胞体。エクソソームは EV の一つで、主に直径 200nm
以下の小さな EV を指す。
※7 ナノワイヤ
数 10～100 nm の大きさから構成される一次元の棒状ナノ構造体。発表論文

【論文情報】

雑誌名：Science Advances
論文タイトル：Identifying high-grade serous ovarian carcinoma-specific extracellular vesicles by polyketone-coated nanowires
著者名・所属名：
Akira Yokoi^1,2,3*†, Mayu Ukai^1*, Takao Yasui^4,5,6,7†, Yasuhide Inokuma^3,6,8,9, Kim Hyeon-Deuk^6,10, Juntaro Matsuzaki¹¹, Kosuke Yoshida^1,2, Masami Kitagawa^1,12, Kunanon Chattrairat⁵, Mikiko Iida⁵, Taisuke Shimada⁵, Yumehiro Manabe⁸, I-Ya Chang¹⁰, Eri Asano-Inami^1,12, Yoshihiro Koya¹², Akihiro Nawa¹², Kae Nakamura^1,13, Tohru Kiyono¹⁴, Tomoyasu Kato¹⁵, Akihiko Hirakawa¹⁶, Yusuke Yoshioka¹⁷, Takahiro Ochiya¹⁷, Takeshi Hasegawa¹⁸, Yoshinobu Baba^4,6,19, Yusuke Yamamoto²⁰, Hiroaki Kajiyama¹

1. Department of Obstetrics and Gynecology, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai-cho, Showa-ku, Nagoya, 466-8550, +81-52- 744-2261, Japan
2. Nagoya University Institute for Advanced Research, Furo-cho, Chikusa-ku, Nagoya, 464-8603, +81-52-789-5111, Japan
3. Japan Science and Technology Agency (JST), FOREST, 4-1-8 Honcho, Kawaguchi, Saitama, 332-0012, +81-48-226-5601, Japan
4. Department of Life Science and Technology, Tokyo Institute of Technology, Nagatsuta 4259, Midori-ku, Yokohama 226-8501, +81-45-924-5652, Japan
5. Department of Biomolecular Engineering, Graduate School of Engineering, Nagoya University, Furo-cho, Chikusa-ku, Nagoya, 464-8603, +81-52-789-5111, Japan
6. Japan Science and Technology Agency (JST), PRESTO, 4-1-8 Honcho, Kawaguchi, Saitama, 332-0012, +81-48-226-5601, Japan
7. Institute of Nano-Life-Systems, Institutes of Innovation for Future Society, Nagoya University, Furo-cho, Chikusa-ku, Nagoya, 464-8603, +81-52-789-5111, Japan
8. Division of Applied Chemistry, Faculty of Engineering, Hokkaido University, Kita 13 Nishi 8 Kita-ku, Sapporo, Hokkaido, 060-8628, +81-11-706-6556, Japan
9. Institute for Chemical Reaction Design and Discovery (WPI-ICReDD), Hokkaido University, Kita 21, Nishi 10, Kita-ku, Sapporo, Hokkaido, 001-0021, +81-11-706-6556, Japan
10. Department of Chemistry, Kyoto University, Kyoto 606-8502, +81-75-753-4021, Japan
11. Division of Pharmacotherapeutics, Keio University Faculty of Pharmacy, 1-5-30 Shibakoen, Minato-ku, Tokyo, 105-8512, +81-3-3434-6241, Japan
12. Bell Research Center, Department of Obstetrics and Gynecology Collaborative Research, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai-cho, Showa-ku, Nagoya, 466-8550, +81-52-789-5111, Japan
13. Center for Low-Temperature Plasma Sciences, Nagoya University, Furo-cho, Chikusa-ku, Nagoya, 464-8603, +81-52-789-5111, Japan
14. Project for Prevention of HPV-related Cancer, Exploratory Oncology Research and Clinical Trial Center, National Cancer Center, 6-5-1 Kashiwanoha, Kashiwa, Chiba, 277-8577, +81-4-7133-1111, Japan
15. Department of Gynecologic Oncology, National Cancer Center Hospital, 5-1-1 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo, 104-0045, +81-3-3542-2511, Japan
16. Department of Clinical Biostatistics, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Tokyo Medical and Dental University, 1-5-45 Yushima, Bunkyo-ku, Tokyo, 113-8519, +81-3-3813-6111, Japan
17. Department of Molecular and Cellular Medicine, Institute of Medical Science, Tokyo Medical University, 6-7-1 Nishishinjuku, Shinjuku-ku, Tokyo,160-0023, +81-3-3342-6111, Japan
18. Institute for Chemical Research, Kyoto University, Gokasho, Uji, Kyoto 611-0011, +81-774-38-3070, Japan
19. Institute of Quantum Life Science, National Institutes for Quantum and Radiological, Science and Technology, 4-9-1 Kanagawa, Inage-ku, Chiba-shi, Chiba, 263-8555, +81-43-206-3025, Japan
20. Laboratory of Integrative Oncology, National Cancer Center Research Institute, 5-1-1 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo, 104-0045, +81-3-3542-2511, Japan

* Co-first author
† Co- correspondence

DOI: 10.1126/sciadv.ade6958

English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Sci_230708en.pdf

【研究代表者】

医学部附属病院　横井 暁　病院講師
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/obgy/index.html