【研究概要】

・現在、さまざまながんで免疫チェックポイント阻害薬を用いた治療が実施されていますが、長期間にわたり治療効果が得られる患者さんは 20％程度に限られており、治療成績のさらなる改善が求められています。
・免疫チェックポイント阻害薬の治療効果には、腸の細菌(腸内細菌)が関係することが報告されていますが、腸に存在する細菌がなぜ腸ではない臓器 (肺など) に発生したがんに影響を及ぼすのか等の詳細な機序は分かっていませんでした。
・本研究チームは、免疫チェックポイント阻害薬の作用に関与する新たな腸内細菌としてルミノコッカス科に属する YB328 株を同定、さらにその培養に成功し、作用メカニズムを解明しました。
・YB328 株が腸内で免疫応答の司令塔である樹状細胞を活性化し、その樹状細胞ががん組織まで移動することで免疫効果を発揮するとともに、腸内細菌叢の多様化を通じた樹状細胞のさらなる活性化により、免疫チェックポイント阻害薬の効果を高める可能性が示されました。
・本研究成果により、YB328 株が、免疫チェックポイント阻害薬だけでなく免疫細胞療法などでもがん免疫療法の作用を高める可能性が示唆され、次世代のがん免疫療法への応用が期待されます。

名古屋大学大学院医学系研究科 微生物・免疫学講座 分子細胞免疫学の西川 博嘉教授を中心とする研究チームは、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果を高める新たな腸内細菌としてルミノコッカス科に属する YB328 株を同定し、その培養と作用メカニズムの解明に成功しました。
YB328 株が腸内で免疫応答の司令塔である樹状細胞^{注 1} を活性化し、その樹状細胞ががん組織まで移動することで免疫効果を発揮するとともに、腸内細菌叢の多様化を通じた樹状細胞のさらなる活性化により、免疫チェックポイント阻害薬の効果を高める可能性が示されました。さらに、YB328 株はがん治療薬 PD-1 阻害薬^{注 2}が効いた患者さんの腸内に特に豊富に見られ、治療の効果や、がんを攻撃する免疫細胞（PD-1 陽性 CD8 陽性 T 細胞^{注 3}）ががんの中に多く存在することと強く関係する腸内細菌であることが明らかになりました。
本研究は、腸内細菌が腸から離れた臓器に存在するがんの免疫環境に影響を及ぼす仕組みを世界で初めて可視化して明らかにし、特定の細菌の投与によって PD-1 阻害薬の効果が改善される分子メカニズムの詳細を解明したものです。
本研究成果により、免疫チェックポイント阻害薬では十分な効果が得られない患者さんにおいても、YB328 株を投与することで腸内細菌叢^{注 4}の構成が変化し、免疫チェックポイント阻害薬に反応しやすい腸内環境へと整えることができる可能性が示唆されました。今後 YB328 株は、がん免疫療法の効果を高める新たな免疫賦活化剤^{注 5} としての可能性を持ち、今後の臨床応用が期待されます。
本研究は、名古屋大学大学院医学系研究科 微生物・免疫学講座 分子細胞免疫学 西川 博嘉教授（国立研究開発法人国立がん研究センタ―研究所腫瘍免疫研究分野長、京都大学大学院医学研究科附属がん免疫総合研究センタ―がん免疫多細胞システム制御部門教授を兼任）、伊藤 佐知子講師、機能形態学講座 分子細胞学 和氣 弘明教授、国立研究開発法人国立がん研究センタ―腫瘍免疫研究分野 特任研究員 林 怡孜 (研究当時、名古屋大学大学院医学系研究科 微生物・免疫学講座分子細胞免疫学 博士課程学生)らの研究チームで実施し、本成果は英国科学雑誌 「Nature」 に英国時間 2025 年 7 月 14 日（日本時間 7 月 15 日）に掲載されました。

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【用語説明】

注 1 樹状細胞
体内の「監視役」であり、異物を見つけ出して免疫の働きを始動させる重要な細胞。がん細胞や細菌・ウイルス、などの異物を取り込み、その特徴（抗原）を T 細胞に見せて「この異物を攻撃せよ」と指令を出す。
注 2 PD-1 阻害薬（抗 PD-1 抗体）
がん細胞が免疫の攻撃から逃れようとする仕組みを解除する薬のこと。PD-1 は T 細胞の表面にある分子で、免疫の働きにブレーキをかける役割をしている。このブレーキがあることで、体の免疫は暴走せずにすんでいる。しかし、がん細胞はこの仕組みを悪用し、自分への攻撃を防いでいる。PD-1 阻害薬はそのブレーキを外し、T 細胞が本来の力を発揮してがん細胞を攻撃できるようにする薬である。
注 3 CD8 陽性 T 細胞
がん細胞やウイルス感染細胞を直接攻撃して排除する免疫細胞。異物の情報を受け取ると、標的に正確に向かい、攻撃を行う。攻撃の際には IFN-γやグランザイム B などの細胞を傷害する顆粒を発現してがん細胞を直接攻撃・死滅させる。獲得免疫応答の中心的な役割を果たし、キラーT 細胞とも呼ばれる。
注 4 腸内細菌叢
私たちの腸の中にすんでいるたくさんの細菌の集まりのこと。人の腸内には、100 兆個以上の細菌が存在している。近年、これらの腸内細菌がさまざまな病気のかかりやすさや治療効果の違いに関わっている可能性が、研究によって明らかになってきている。
注 5 アジュバント（免疫賦活化剤）
免疫をつけたい抗原だけでは十分な免疫反応が起こらない場合に、抗原と同時に投与することで免疫細胞を強く刺激し、免疫記憶をつくりやすくする成分。

【論文情報】

雑誌名： Nature
タイトル： Microbiota-driven antitumour immunity mediated by dendritic cell migration
著者: Nina Yi-Tzu Lin^1,2,*, Shota Fukuoka^1,*, Shohei Koyama^1,3,*, Daisuke Motooka⁴,Dieter M. Tourlousse⁵, Yuko Shigeno⁶, Yuki Matsumoto⁴, Hiroyuki Yamano⁴,Kazutoshi Murotomi⁵, Hideyuki Tamaki⁷, Takuma Irie¹, Eri Sugiyama^1,8,Shogo Kumagai^1,9, Kota Itahashi¹, Tokiyoshi Tanegashima¹, Kaori Fujimaki²,Sachiko Ito², Mariko Shindo¹⁰, Takahiro Tsuji¹⁰, Hiroaki Wake¹⁰, Keisuke Watanabe¹,Yuka Maeda¹, Tomohiro Enokida¹¹, Makoto Tahara¹¹, Riu Yamashita¹²,Takao Fujisawa^11,13, Motoo Nomura¹⁴, Akihito Kawazoe¹⁵, Koichi Goto⁸,Toshihiko Doi¹⁵, Kohei Shitara¹⁵, Hiroyuki Mano⁹, Yuji Sekiguchi⁵, Shota Nakamura⁴, Yoshimi Benno^6,16,#, Hiroyoshi Nishikawa^{1,2,17,18,#,＋}
所属:

¹Division of Cancer Immunology, Research Institute/Exploratory Oncology Research &Clinical Trial Center (EPOC), National Cancer Center, Tokyo 104-0045/Chiba 277-8577,Japan
²Department of Immunology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya 466-8550, Japan
³Department of Respiratory Medicine and Clinical Immunology, The University of Osaka Graduate School of Medicine, Osaka 565-0871, Japan
⁴Department of Infection Metagenomics, Genome Information Research Center, Research Institute for Microbial Diseases, The University of Osaka, Osaka 565-0871, Japan
⁵Molecular Biosystems Research Institute, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST), Ibaraki 305-8566, Japan
⁶Benno Laboratory, RIKEN Baton Zone Program, RIKEN Cluster for Science Technology and Innovation Lab, Saitama 351-0198, Japan
⁷Biomanufacturing Process Research Center, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST), Ibaraki 305-8566, Japan
⁸Department of Thoracic Oncology, National Cancer Center Hospital East, Chiba 277-8577, Japan
⁹Division of Cellular Signaling, National Cancer Center Research Institute, Tokyo 104-0045, Japan
¹⁰Department of Anatomy and Molecular Cell Biology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya 466-8550, Japan
¹¹Department of Head and Neck Medical Oncology, National Cancer Center Hospital East, Chiba 277-8577, Japan
¹²Division of Translational Informatics, Exploratory Oncology Research & Clinical Trial Center (EPOC), National Cancer Center, Chiba 277-8577, Japan
¹³Translational Research Support Office, National Cancer Center Hospital East, Chiba 277-8577, Japan
¹⁴Department of Head and Neck Oncology and Innovative Treatment, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto 606-8501, Japan
¹⁵Department of Gastroenterology and Gastrointestinal Oncology, National Cancer Center Hospital East, Chiba 277-8577, Japan
¹⁶Benno Institute for Gut Microflora (BIGM), Saitama Industrial Technology Center, Saitama 333-0844, Japan
¹⁷Division of Cancer Immune Multicellular System Regulation, Center for Cancer Immunotherapy and Immunobiology, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto 606-8501, Japan
¹⁸Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-sayama 589-8511, Japan.
^*These authors contributed equally to this study.
^#Corresponding author＋Lead contact
掲載日： 英国時間 2025 年 7 月 14 日（日本時間 7 月 15 日）付
DOI： 10.1038/s41586-025-09249-8
URL： https://www.nature.com/articles/s41586-025-09249-8

【研究代表者】

大学院医学系研究科 分子細胞免疫学 西川 博嘉 教授
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/basic-med/micro-immunology/immunology/