【ポイント】

・神経細胞（ニューロン）特異的にTDP-43^＊1をノックアウト^＊2したマウスの脳において軸索^＊3の髄鞘化^＊4が抑制されていることを発見
・ニューロンのTDP-43がニューレキシン1^＊5発現の制御を介して軸索の髄鞘化を促進していることを解明

名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学の李佳益 研究員（筆頭著者）、井口洋平 講師、勝野雅央 教授、同分子細胞学の和氣弘明 教授（生理学研究所 教授/クロスアポイントメント）らの研究グループは神経細胞（ニューロン）のTDP-43がニューレキシン１発現の調節を介して軸索の髄鞘（ずいしょう）化を制御していることを解明しました。
筋萎縮性側索硬化症（ALS）と前頭側頭葉変性症（FTLD）はニューロンが細胞死を来すことで筋肉が萎縮し、認知機能が低下する進行性の神経変性疾患です。ALSでは最終的には呼吸や嚥下をつかさどる筋肉を含む全身の筋肉が動かせなくなります。ALSの9割以上を占める孤発性ALSの発症原因は未だ不明で、進行を十分に抑制できる治療法は存在しません。ALS/FTLD病態では、TDP-43が変性ニューロンの核から脱出して細胞質に凝集体として過剰に蓄積することがわかっていて、「TDP-43の機能喪失」がニューロン死の主要因の一つと考えられています。また、ALS/FTLDではニューロンの軸索を取り囲む髄鞘が減少していることも知られていましたが、その病態については十分に解明されていませんでした。本研究グループは、ニューロンのTDP-43がニューレキシン1の発現調節を介して軸索の髄鞘化を制御していることを解明しました。
本研究ではニューロン特異的にTDP-43の発現を消失(ノックアウト)させたマウス（TDP-43cKOマウス）の脳を詳細に観察したところ、軸索の髄鞘化が著しく低下していることを発見しました。低髄鞘化の原因を探索したところニューロンのTDP-43がニューレキシン１の発現を調節していること、またそのニューレキシン１が軸索の髄鞘化を制御していることを解明しました。さらに、TDP-43cKOマウスでは短期記憶障害を認めましたが両側の海馬^＊7のニューロンにニューレキシン1を補充したマウスでは記憶障害の改善がみられました。また、ALS患者剖検脳や脊髄を観察したところ、変性ニューロン内ではニューレキシン１の発現が低下していることも確認しました。本研究で見出された「TDP-43機能喪失状態におけるニューレキシン1発現低下と低髄鞘化」は、ALS/FTLDの病態解明と病態抑止療法へ応用が期待されます。
なお、本研究は生理学研究所、摂南大学、愛知医科大学、自治医科大学との共同研究により行われました。本研究成果は、2026年2月23日（米国東部時間）の週に、米国科学誌『Proceedings of the National Academy of Sciences』にオンライン掲載予定です。

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【用語説明】

＊1）TDP-43：RNA結合タンパク質。通常は核に多く存在しRNA代謝に関わっている。
＊2）ノックアウト：特定の遺伝子の働きを意図的に止めた状態。
＊3）軸索：ニューロンの電気信号を遠隔部へ伝える伝導構造。
＊4）髄鞘化：軸索を包む膜が作られ、情報が速く伝わるようになる仕組み。
＊5）ニューレキシン１： 主に神経細胞の軸索側に存在する細胞接着分子です。シナプス形成・成熟・機能維持や軸索の髄鞘化を制御する。
＊7）海馬：脳の側頭葉内側に存在し短期的な記憶を長期的な記憶に変える役割を担っている。

【論文情報】

雑誌名：Proceedings of the National Academy of Sciences
論文タイトル：Neuronal TDP-43 regulates myelin formation via Neurexin1 mRNA stabilization
著者：Jiayi Li¹, Yohei Iguchi^1*, Kenji Yoshida², Daisuke Kato^{2, 3}, Kunihiko Araki^{1, 4}, Kenta Kobayashi⁵, Satoshi Yokoi⁶, Rei Yoshimoto⁷, Madoka Iida¹, Yoshinobu Amakusa¹, Yu Kawakami¹, Takashi Yoshimura¹, Ryo Chikuchi¹, Koyo Tsujikawa^{1, 8}, Yuichi Riku^{1, 9}, Yasushi Iwasaki⁹, Yohei Okada¹⁰, Nobuhiko Ohno^{11, 12}, Hiroaki Wake^{2, 3}, Masahisa Katsuno^{1, 13*}
1: Department of Neurology, Nagoya University Graduate School of Medicine
2: Department of Anatomy and Molecular Cell Biology, Nagoya University Graduate School of Medicine
3: Division of Multicellular Circuit Dynamics, National Institute for Physiological Sciences, National Institute of Natural Sciences
4: Institute of Experimental Epileptology and Cognition Research, Medical Faculty, University of Bonn
5: Section of Viral Vector Development, National Institute for Physiological Sciences
6: Department of Pathophysiological Laboratory Sciences, Nagoya University Graduate School of Medicine
7: Department of Applied Biological Sciences, Faculty of Agriculture, Setsunan University
8: Department of Genetics, Research Institute of Environment Medicine (RIeM), Nagoya University
9: Department of Neuropathology, Institute for Medical Science of Aging, Aichi Medical University
10: Department of Neural iPSC Research, Institute for Medical Science of Aging, Aichi Medical University
11: Division of Histology and Cell Biology, Department of Anatomy, Jichi Medical University
12: Division of Ultrastructural Research, National Institute for Physiological Sciences
13: Department of Clinical Research Education, Nagoya University Graduate School of Medicine
*Corresponding authors

 DOI:10.1073/pnas.2513642123

【研究代表者】

大学院医学系研究科 勝野 雅央 教授
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/neurology/