国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学大学院医学系研究科小児科学の高橋義行教授、名古屋大学医学部附属病院小児科の村松秀城講師、川島希助教、片岡伸介病院助教らの研究グループは、PSMB9^※1遺伝子の de novo ヘテロミスセンス変異による新規Ⅰ型インターフェロン異常症^※2を発見し、病態を明らかにしました。Ⅰ型インターフェロン異常症は自己炎症症候群^※３の一種で、プロテアソーム分解経路などの遺伝子異常により、インターフェロンα^※４の関与する JAK-STAT シグナル経路^※５の過剰活性化が引き起こされ、両側基底核石灰化^※６、凍瘡様皮疹、肝機能障害などの特徴的所見を呈します。本研究では、既知遺伝子変異を認めない重症のⅠ型インターフェロン異常症において網羅的遺伝子解析および機能解析を行い、PSMB9 p.G156D ヘテロ変異が原因であることを突き止めました。また、患者の重症肺高血圧に対して JAK 阻害薬^※７が有効性を示し、その後の同種造血幹細胞移植により長期生存が得られています。PSMB9 遺伝子変異によるⅠ型インターフェロン異常症に対して、JAK 阻害薬および同種造血幹細胞移植が有効な治療戦略である可能性が示唆されました。
本研究成果は、国際科学誌「Journal of Allergy and Clinical Immunology」(2021 年 3 月 13 日付の電子版)に掲載されました。

【ポイント】

○ PSMB9 遺伝子の p.G156D ヘテロ変異が、Ⅰ型インターフェロン異常症の原因となることを明らかにした。
○ 患者の重症肺高血圧に対して、JAK 阻害薬が有効性を示した。Ⅰ型インターフェロン異常症患者では、JAK-STAT シグナル経路が過剰活性化されており、JAK 阻害薬は有望な治療法であると考えられる。

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【用語説明】

※１ PSMB9 遺伝子：Proteasome subunit beta type 9 遺伝子。免疫プロテアソームを構成するβ1i サブユニットをコードしている。
※２ Ⅰ型インターフェロン異常症：Ⅰ型インターフェロンであるインターフェロンαなどの過剰産生による自己炎症症候群の総称。
※３ 自己炎症症候群：免疫システムには獲得免疫と自然免疫の２つのシステムがある。獲得免疫は病原微生物に対して特異的に反応するのに対して、自然免疫は非特異的に反応する。獲得免疫の異常としては、各種の自己免疫疾患が知られているのに対し、自然免疫の異常は、炎症反応が自然に起こり、臓器障害を呈する自己炎症症候群を呈する。
※４ インターフェロンα：体内でウイルスなどの病原体や腫瘍細胞などの異物に対して産生されるサイトカインと呼ばれるタンパク質の一種。
※５ JAK-STAT シグナル経路：細胞表面のインターフェロンなどのサイトカイン受容体にリガンドが結合すると、細胞質内で関連する JAK が活性化されてリン酸化酵素活性を発現する。活性化JAK が受容体のチロシン残基をリン酸化、さらに潜在的転写因子である STAT をリン酸化することで、リン酸化 STAT が細胞核内の標的遺伝子を転写誘導する一連のシグナル伝達経路のこと。
※６ 両側基底核石灰化：頭部 CT 検査で、大脳基底核の両側に石灰化を認めること。小児においては、経胎盤感染症、副甲状腺疾患、Ⅰ型インターフェロン異常症などが鑑別疾患となる。
※７ JAK 阻害薬：サイトカインによる JAK-STAT シグナル経路に関する JAK を阻害する。ト
ファシチニブは JAK1,2,3 を阻害し、関節リウマチなどの治療に用いられている。

【論文情報】

掲雑誌名：Journal of Allergy and Clinical Immunology
論文タイトル：Successful treatment of a novel type Ⅰ interferonopathy due to a de novo PSMB9 gene mutation with a Janus kinase inhibitor
著 者 ： Shinsuke Kataoka¹, Nozomu Kawashima¹, Yusuke Okuno², Hideki Muramatsu¹, Shunsuke Miwata¹, Kotaro Narita¹, Motoharu Hamada¹, Norihiro Murakami¹, Rieko Taniguchi¹,Daisuke Ichikawa¹, Hironobu Kitazawa¹, Kyogo Suzuki¹, Eri Nishikawa¹, Atsushi Narita¹,
Nobuhiro Nishio^1,3, Hidenori Yamamoto¹, Yoshie Fukasawa¹, Taichi Kato¹, Hiroyuki Yamamoto¹, Jun Natsume¹, Seiji Kojima¹, Ichizo Nishino^4, Takeshi Taketani⁵, Hidenori Ohnishi⁶, Yoshiyuki Takahashi¹
所属：¹Department of Pediatrics, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
²Medical Genomics Center, Nagoya University Hospital, Nagoya, Japan
³Center for Advanced Medicine and Clinical Research, Nagoya University Hospital, Nagoya, Japan
⁴Department of Neuromuscular Research, National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry, Tokyo, Japan
⁵Department of Pediatrics, Shimane University Faculty of Medicine, Shimane, Japan
⁶Department of Pediatrics, Gifu University Graduate School of Medicine, Gifu, Japan
DOI：10.1016/j.jaci.2021.03.010
English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Alle_Clin_Imm_210420en.pdf

【研究代表者】

医学部附属病院　片岡 伸介　病院助教

https://www.med.nagoya-u.ac.jp/ped/