国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学大学院医学系研究科 産婦人科学の宇野 枢（うの かなめ）大学院生（名古屋大学・ルンド大学国際連携総合医学専攻（ジョイント・ディグリー・プログラム））は、スウェーデンのルンド大学 Division of Clinical Genetics の David Gisselsson 教授、Linda Homquist Mengelbier 先生との共同研究で、Wilms 腫瘍における Dissuse Anaplasia^＊2 タイプの発生および化学療法耐性を獲得する機序を新たに発見しました。
本研究では、化学療法耐性のため予後不良である Diffuse Anaplasia が、なぜ化学療法に対して抵抗性を示し、どのように発生してくるのかについて明らかにしました。現在、小児腎臓腫瘍で最も頻度の高い Wilms 腫瘍の予後は改善されてきておりますが、Diffuse Anaplasia では強い化学療法抵抗性を示し、依然として予後不良です。これまではなぜ Diffuse Anaplasia が化学療法抵抗性を示すのか、そしてどのようにして発生してくるのかについては不明なままでした。本研究は、スウェーデンとイタリアの共同研究として実施し、27 例の Wilms 腫瘍患者の検体から、787 サンプルを回収して、詳細な 病理学的および遺伝学的検討 を行いました。その結果、Diffuse Anaplasia の細胞は、化学療法による高度な DNA 損傷が認められるにも関わらず、活発な増殖能を有していることを明らかにしました。さらに、Anaplasia の形態を取る前の段階から、細胞の形態変化が始まっており、これらの細胞は増殖速度が早くなっている一方で、DNA 損傷の蓄積が始まっている経過を明らかにしました。約半数の細胞では、癌抑制遺伝子であるTP53 ^*3の欠失が起きていることを確認しました。この状態が、Anaplasia 発生に重要なTP53 の変異に
対する強い選択圧となっており、TP53 変異を獲得した細胞のみが、化学療法使用下でも生存することのできる Diffuse Anaplasia として増殖してくることを示しました。この特性を理解することで、Wilms 腫瘍患者のさらなる予後改善が期待されます。
本研究成果は、2023 年 11 月 10 日付 アメリカ・カナダ病理学会雑誌『Modern Pathology』に先行掲載されました。

【ポイント】

・小児腎臓腫瘍である Wilms 腫瘍^＊1 の中で、予後不良サブタイプである Anaplasia histologyが、化学療法耐性を示す機序を解明しました。
・Anaplasia histology がどのように発生してくるのかを、詳細な病理学的および遺伝学的検討より明らかにしました。

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【用語説明】

＊1）Wilms 腫瘍：小児腎臓腫瘍で最も頻度の高い悪性腫瘍。以前の予後は非常に不良な腫瘍であったが、近年の医学の発達により治療法が確立してきたことで生存率が劇的に改善した腫瘍で知られている。腎臓発生での分化不全により起こるとされており、発生過程の様々な組織型を呈する腫瘍である。その中でも Diffuse Anaplasia は最も予後不良のタイプに分類されている。日本を含む北米諸国では、手術を先行している一方で、欧州を中心とするグループでは術前化学療法
が広く行われている。
＊2）Diffuse Anaplasia：Wilms 腫瘍の 10%を占め、最も予後不良な組織型に分類される。組織中に Multipolar mitosis、Enlarged nuclei、Hyperchromasia cell という特徴的な細胞が見られ、
TP53 変異が重要な遺伝子変異として知られている。このタイプが病理学的に診断された場合には、4 種類の化学療法の組み合わせを長期間使用する非常に強度の高い治療が実施されるが、再発率は依然として高度であり、Wilms 腫瘍による死亡の約 50%を占める。
＊3）TP53：最も有名な癌抑制遺伝子の一つ。正常な細胞では、遺伝子の損傷などが起きると活性化し、細胞増殖を抑制することで、異常な細胞の増殖を防ぐ重要な役割を担っている。多くの悪性腫瘍ではこの遺伝子が変異していることが知られている。特に、一部の遺伝子が変異することにより、機能を喪失したタンパク質が大量に産生される変異が癌化に重要とされている。

【論文情報】

雑誌名：Modern Pathology
論文タイトル：A Gradual Transition Toward Anaplasia in Wilms Tumor Through Tolerance to Genetic Damage
著者名・所属名：
Kaname Uno^a,b, Bahar Rastegar^a, Caroline Jansson^a, Geoffroy Durand^a, Anders Valind^a,c, Subhayan Chattopadhyay^a, Alessia Bertolotti^d,Sara Ciceri^e,f, Filippo Spreafico^g, Paola Collini^h, Daniela Perotti^e,f, Linda Holmquist Mengelbier^a, David Gisselsson^a,i,j
a. Division of Clinical Genetics, Department of Laboratory Medicine, Lund University, Lund, Sweden
b. Department of Obstetrics and Gynecology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
c. Childhood Cancer Center, Skåne University Hospital, Lund, Sweden
d. Diagnostic and Molecular Research Lab, Department of Advanced Diagnostics, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy
e. Molecular Bases of Genetic Risk and Genetic Testing Unit, Department of Experimental Oncology, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy
f. Predictive Medicine: Molecular Bases of Genetic Risk, Department of Experimental Oncology, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy
g. Pediatric Oncology Unit, Department of Medical Oncology and Hematology, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy
h. Soft Tissue Tumor Pathology Unit, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy
i. Division of Oncology-Pathology, Department of Clinical Science, Lund University, Lund, Sweden
j. Division of Clinical Genetics and Pathology, Department of Laboratory Medicine, Lund University Hospital, Skåne Healthcare Region, Lund, Sweden

DOI: 10.1016/j.modpat.2023.100382

English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Mod_231228en.pdf

【研究代表者】

https://www.med.nagoya-u.ac.jp/obgy/
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/jdp/rund/

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