名古屋大学の大学院医学系研究科の古川 佐和子 博士課程学生、医学部附属病院 ゲノム医療センターの久島 周 病院講師、大学院医学系研究科の池田 匡志 教授、尾崎 紀夫 特任教授、環境医学研究所の荻 朋男 教授らの研究グループは、日本人の自閉スペクトラム症（ASD）トリオ家系注５）に対して全ゲノムシーケンス解析を実施し、一塩基バリアントから構造バリアント注６）、短鎖リピート配列注７）、ミトコンドリアバリアント、そしてポリジェニックリスクスコア注８）まで、幅広い種類のバリアントを探索しました。その結果31.6％の患者に病的バリアントの候補を検出しました。
知的発達症を併存するASD患者では、43.5%で病的バリアントの候補が検出されました。特に、3名のASD患者には、PTEN、CHD7、HNRNPH2 遺伝子上にde novo の病的バリアントが検出され、遺伝カウンセリングの対象となりました。患者に検出された、タンパク質に影響を及ぼしうるバリアントの遺伝子オントロジー解析注９）では、バリアントがある遺伝子は「成長の制御」と「ATP依存性クロマチンリモデリング活性」に集積し、これらが病態に関係していると考えられました。
本研究成果は、2024年11月29日付国際科学雑誌『Psychiatry and Clinical Neurosciences』に掲載されました。
・自閉スペクトラム症（ASD）注１）は、遺伝的背景および表現型が多様な神経発達症であり、その発症には遺伝要因が強く関与する。
・本研究では、日本人（名大病院およびその関連病院）の自閉スペクトラム症患者57人と両親で、病的コピー数バリアント注２）（CNV）が検出されていない群を対象に全ゲノムシーケンス解析注３）を実施し、様々なバリアントを包括的に探索・評価した。
・その結果、31.6%の患者に既知のASD関連遺伝子上の病的バリアントの候補が検出され、知的発達症を伴う群では43.5%であった。
・検出されたバリアントのうち、タンパク質機能に影響をおよぼしうるバリアントがある遺伝子は、「成長の制御」と「ATP依存性クロマチンリモデリング活性注４）」に集積し、これらが病態に関係していると考えられた。
・症状からASDと診断されているケースから、病態に基づく診断につながり、ASDに関するより確かなエビデンスを患者に還元することが期待される。
◆詳細（プレスリリース本文）はこちら
注１）自閉スペクトラム症（Autism spectrum disorder: ASD）：
社会的コミュニケーションや対人関係の障害、パターン化した興味や活動といった特徴をもつ神経発達症。有病率は約１％と報告され、男女比は４：１で男性に多い。発症に遺伝要因が強く関与することが知られている。
注２）コピー数バリアント（Genomic Copy Number Variation: CNV）：
染色体上の特定のゲノム領域のコピー数が、通常 2 コピーのところ、1 コピー以下（欠失）あるいは 3 コピー以上（重複）になる変化を指す。構造バリアントの１つである。CNV は、その領域に含まれる遺伝子の発現を変化させ、ヒトの様々な疾患の発症に関与する。その代表例が統合失調症や自閉スペクトラム症等の精神疾患である。
注３）全ゲノムシーケンス解析（Whole-Genome Sequencing analysis: WGS）:
次世代シーケンサーを用いた、全ゲノム領域の塩基配列を決定する方法。一塩基バリアント、構造バリアント、短鎖リピート配列といった、さまざまな種類のゲノムバリアントを検出することが可能である。
注４）クロマチンリモデリング活性：
クロマチン構造の変化を介して遺伝子の発現レベルを調節する分子機構。
注５）トリオ家系：
子・両親からなる組のこと。特に両親が健常で子が疾患を有する際の遺伝学的検査で重要である。
注６）構造バリアント：
ゲノム上の50塩基対（bp）以上の欠失、挿入、重複、逆位、転座のこと。
注2のコピー数バリアントは構造バリアントの一部である。
注７）短鎖リピート配列：
1～6塩基対（bp）の大きさのモチーフを持つDNAの繰り返し配列。
注８）ポリジェニックリスクスコア：
各個人のもつ遺伝的なリスクをスコア化して、疾患の発症や進展を予測する手法。全ゲノム関連解析(GWAS)の結果から算出される各遺伝的変異のその疾患に対する効果量を、各個人のもつ遺伝子型を重み付けして足し合わせることで求める。
注９）遺伝子オントロジー解析：
遺伝子やタンパク質の機能を標準化された用語で分類・整理し、特定の遺伝子セットがどのような生物学的プロセス、分子機能、細胞内局在に関連しているかを統計的に評価する手法。
雑誌名：Psychiatry and Clinical Neurosciences
論文タイトル：Whole-Genome Sequencing Analysis of Japanese Autism Spectrum Disorder Trios
著者：Sawako Furukawa, Itaru Kushima*, Hidekazu Kato, Hiroki Kimura, Yoshihiro Nawa, Branko Aleksic, Masahiro Banno, Maeri Yamamoto, Mariko Uematsu, Yukako Nagasaki, Tomoo Ogi, Norio Ozaki, Masashi Ikeda
（*は責任著者、下線は名古屋大学関係者）
DOI: doi.org/10.1111/pcn.13767
URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/pcn.13767
