名古屋大学大学院医学系研究科 血液・腫瘍内科学の尾﨑正英 大学院生(現 大阪大学大学院医学系研究科 感染制御学 特任助教)と、平野志帆 大学院生、寺倉精太郎講師、清井仁 教授らの研究グループは、名古屋大学大学院医学系研究科 腫瘍外科学の砂川真輝 特任助教、國料俊男 病院准教授、江畑智希 教授、および株式会社CURED との共同研究として Eva1（MPZL2）^＊2 という固形癌に広く発現する抗原を標的としたキメラ抗原受容体 T 細胞（CAR-T 細胞）の開発に成功しました。

白血病や悪性リンパ腫などの血液悪性腫瘍に対する CD19 や BCMA 標的の CAR-T 細胞はすでに臨床応用されていますが、固形癌に対しては CAR-T 細胞療法^＊1 は実用化には至っていません。本研究では、Eva1 が肺癌、膵癌など複数の固形癌で強く発現していることに着目し、ヒト化抗 Eva1 抗体をもとに CAR 構造を設計・最適化しました。短いスペーサー領域^＊4 と、4-1BB あるいは CD79A/CD40 を細胞内ドメイン^＊3 に用いた構造が、がん細胞に対する優れた効果を示しました。

さらに、正常単球に Eva1 が弱く発現している点も評価し、安全性の観点から抗原密度に基づく CAR-T 細胞の反応閾値を定量的に解析しました。その結果、正常細胞に対する過剰な反応を抑制しつつ、腫瘍に対しては有効な反応を示す可能性が明らかとなりました。

この Eva1CAR-T 細胞は、固形癌に対する新たな免疫療法としての臨床応用が期待されます。

本研究成果は、国際科学雑誌「Journal for ImmunoTherapy of Cancer」に2025 年 5 月 8 日にオンライン掲載されました。

【ポイント】

●　固形癌を標的とする CAR-T 細胞療法^＊1 の開発に成功。
●　CAR-T 細胞構造の最適化（スペーサー長や細胞内ドメイン）により、in vitro・in vivo での治療効果を改善。
●　Eva1（MPZL2）を標的とするヒト化 CAR-T 細胞（Eva1CAR-T）は、肺癌および膵癌マウスモデルで高い抗腫瘍効果を発揮。

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【用語説明】

（＊1）CAR-T 細胞療法：T 細胞に特定の腫瘍抗原を認識するキメラ抗原受容体を導入し、がん細胞を攻撃させる免疫療法。
（＊2）Eva1 (MPZL2)：さまざまながん細胞で発現する小型の膜タンパク質。本研究では新規の CAR-T 標的抗原。
（＊3）細胞内ドメイン：CAR-T 細胞ががん細胞に結合した後、細胞内で活性化の信号を伝える部位。CD28 や 4-1BB が代表的である。本研究で用いている CD79A/CD40 は当研究室で開発したオリジナルの細胞内ドメイン。
（＊4）スペーサー領域：CAR の構造中、抗原認識部位と細胞内ドメインをつなぐ部位。細胞膜との距離を決定する部分で、シグナル伝達効率に影響。

【論文情報】

雑誌名：Journal for ImmunoTherapy of Cancer
論文タイトル：Development and optimization of Eva1 (MPZL2) targeting chimeric antigen receptor T cells
著 者 ： Masahide Osaki¹ , Seitaro Terakura ¹ *, Shiho Hirano ¹ , Takuma Iwasa ² , Kanako C. Hatanaka³ , Yutaka Hatanaka³ , Masaki Sunagawa ⁴ , Toshio Kokuryo ⁴ , Yoshitaka Adachi¹ , Yuki Takeuchi ¹ , Ryo Hanajiri¹ , Chie Sakanaka² , Makoto Murata¹ , Tomoki Ebata ⁴ , and Hitoshi Kiyoi ^1
1 Department of Hematology and Oncology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
² CURED Inc., Kumamoto, Japan
³ Center for Development of Advanced Diagnostics, Hokkaido University Hospital, Sapporo, Japan
⁴ Division of Surgical Oncology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan

DOI: 10.1136/jitc-2024-009825

English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Jou_250508en.pdf

【研究代表者】

大学院医学系研究科　寺倉 精太郎　講師
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/hematology/