【研究概要】

 ・ALS 疾患ではタンパク質分解機能が低下し運動ニューロンが変性・消失しますが、感覚ニューロンは疾患に耐えることができます。
・なぜ感覚ニューロンが ALS 疾患に対して耐性を持つのかその理由は不明でした。
・感覚ニューロンは成熟ニューロンに通常“有る”構造が“無い”ことで、蛋白質分解機能が低下しても運動ニューロンとは異なり神経変性を回避することが明らかになりました。
・疾患早期に蛋白質分解による緊急応答メカニズムを適切に作動させることが新たな治療法の開発や創薬につながると期待されます。

名古屋大学大学院医学系研究科 機能組織学の桐生寿美子教授、木山博資名誉教授（現：四條畷学園大学副学長）の研究グループは、京都大学大学院医学研究科(兼・総合推進本部）の高橋良輔特命教授、名古屋大学大学院医学系研究科 神経内科学の勝野雅央教授、自然科学研究機構 生命創成探究センター・生理学研究所の根本知己センター長・教授との共同研究により、筋萎縮性側索硬化症(ALS)^*1 ではなぜ感覚ニューロン^*2が変性を免れるのか、独自の遺伝子組み換えマウスを用いて解析し予想外の構造的特徴によることを明らかにしました。
ALS は運動ニューロン^*3だけが変性・消失していく原因不明の神経変性疾患で、蛋白質分解を請け負うプロテアソーム^*4機能の破綻が関与すると考えられています。プロテアソームはダメージなど緊急事態に直面したニューロンで積極的に蛋白質を分解し様々な応答反応を活性化し細胞保護を促します。この時の蛋白質分解の標的の一つが軸索初節(AIS)^*5です。AIS は成熟ニューロン特有の区画で細胞体と軸索^*6の境目に位置し軸索への物流選別ゲートとして機能しますが、緊急時にはプロテアソームにより分解され壊されます。プロテアソーム機能不全に陥る ALS 運動ニューロンは疾患によるダメージを受けてもゲートを壊すことができず、そのため細胞体から軸索へ大量にミトコンドリア^*7 を流入させエネルギーを届けることができず軸索変性を引き起こします。ところが ALS 感覚ニューロンは疾患に対し高い耐性を持ちます。これは感覚ニューロンに元々AIS が無いためであることを研究グループは突き止めました。そのため感覚ニューロンはプロテアソーム機能不全でも緊急事態に対応し十分なエネルギーを軸索に届け神経変性を回避することがわかりました。この研究成果は新たな角度から ALS 病態理解を深め治療法開発や創薬につながることが期待されます。
本研究成果は、2025 年 7 月 7 日付（日本時間 7 月 8 日）英国科学雑誌「Brain」の電子版に掲載されました。

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【用語説明】

 *1 筋萎縮性側索硬化症(ALS)：
大脳と脊髄の運動神経細胞がゆっくりと変性・消失していく原因不明の神経難病であり、有効な治療法は未だ確立されていません。
*2 感覚ニューロン：
神経細胞（＝ニューロン）には幾つもの種類が存在します。そのうち皮膚などでの痛い、熱い、という知覚刺激を受容してその情報を脳に伝えるのが感覚ニューロンです。
*3 運動ニューロン：
筋肉を動かすために必要なニューロン。細胞体から出る１本の長い軸索が筋肉まで到達し軸索末端から指令を出すことで筋肉が収縮します。
*4 プロテアソーム：
細胞内で様々な蛋白質分解を請け負うタンパク質分解酵素の複合体です。細胞にある２つの主要な蛋白質分解系のうちの一つで、プロテアソームは蛋白質を分解することで細胞内の様々な生理応答を制御します。
*5 軸索初節 (AIS)：
AIS は Axon initial segment の略で日本語では軸索初節と呼ばれ、軸索の起始部にある高度に特殊化された区画です。成熟ニューロン特有の構造で、この部位にはチャネル受容体や接着分子など特殊な蛋白質が密集し特徴的な構造をしています。ここは活動電位を発生させる場であると同時に軸索へ運ばれるべき物資とそうでない物資を選別する場でもあります。
*6 軸索：
ニューロンの細胞体から出る多数の突起のうちの１本が軸索です。軸索の先端まで必要な物資やミトコンドリアが細胞体から長い距離を運ばれてきます。
*7 ミトコンドリア：
細胞内に存在する細胞内小器官。細胞のあらゆる活動に必要なエネルギー(ATP)を生成します。分裂融合を繰り返し細胞内を移動します。品質の劣ったミトコンドリアからは活性酸素や毒性分子などが漏出し、細胞死が誘導されます。

【論文情報】

雑誌名：Brain
論文タイトル：Absence of the axon initial segment in sensory neuron enhancesresistance to amyotrophic lateral sclerosis
著者：Nguyen Thu Tra,¹,^† Sumiko Kiryu-Seo,¹,^†*Haruku Kida,¹Koji Wakatsuki,¹Yoshitaka Tashiro,²Motosuke Tsutsumi,³,⁴ Mitsutoshi Ataka,³,⁴ Yohei Iguchi,⁵Tomomi Nemoto,³,⁴ Ryosuke Takahashi,²,⁶ Masahisa Katsuno⁵
and Hiroshi Kiyama¹,^7
†These authors contributed equally to this work
^*Corresponding author
1 Department of Functional Anatomy and Neuroscience, Nagoya University,Graduate School of Medicine（名古屋大学大学院医学系研究科・機能組織学）
2 Department of Neurology, Kyoto University Graduate School of Medicine（京都大学・臨床神経学）
3 Biophotonics Research Group, Exploratory Research Center on Life and LivingSystems, National Institutes of Natural Sciences（自然科学研究機構・生命創成探究センター）
4 Research Division of Biophotonics, National Institute for PhysiologicalSciences, National Institutes of Natural Sciences（自然科学研究機構・生理学研究所・バイオフォトニクス研究部門）
5 Department of Neurology, Nagoya University, Graduate School of Medicine（名古屋大学大学院医学系研究科・神経内科学）
6 Research Administration Center, Kyoto University (KURA)（京都大学・総合研究推進本部）
7 Shijonawate Gakuen University（四條畷学園大学）
DOI: 10.1093/brain/awaf182

URL: https://doi.org/10.1093/brain/awaf182

【研究代表者】

大学院医学系研究科機能組織学 桐生 寿美子 教授

https://www.med.nagoya-u.ac.jp/Anatomy2/