【ポイント】

・ALSモデルマウスにおけるTBK1（TANK結合キナーゼ1）^注1）の完全欠損は、発症は早まる一方で、ミクログリア^注2）の活性化が抑えられ、罹病期間が延長することを明らかにした。
・単離したミクログリアの遺伝子発現解析により、細胞障害や免疫反応の活性化に関連する遺伝子の発現低下が認められた。
・TBK1はグリア細胞^注3）では病態の進行を促進する方向に働きうることを示し、ALSの治療戦略を考えるうえで、TBK1の機能を細胞種ごとに捉える必要性が示唆された。

名古屋大学環境医学研究所 病態神経科学分野の堀内 麻衣 特任助教（現シンガポール国立大学）、山中 宏二 教授の研究グループは、同研究所 発生・遺伝分野 荻 朋男 教授、山口大学大学院医学系研究科の小西 博之教授らとの共同研究で、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因遺伝子産物であるTBK1（TANK結合キナーゼ1）を完全に欠損したALS モデルマウスにおいて、グリア細胞の一種であるミクログリアの活性化が抑制され、罹病期間が延長することを初めて明らかにしました。
ALSは、運動神経細胞が徐々に失われ、全身の筋肉を動かすことが難しくなる進行性の神経難病です。TBK1の機能低下はALSの発症に関与することが知られており、これまでの研究ではALSモデルマウスにおけるTBK1の部分欠損の影響が解析されてきました。しかし、TBK1を完全に欠損したALSモデルマウスについては、これまでに報告がありませんでした。
研究グループは、SOD1遺伝子変異^注4）を持つALSモデルマウスを用いてTBK1を完全に欠損したマウスを作製しました。このマウスでは発症時期が早まった一方で、罹病期間が延長しました。腰髄ではミクログリアの活性化が抑制され、単離したミクログリアの遺伝子発現解析では免疫応答に関与する遺伝子の発現が低下していました。本研究は、TBK1がALSの病態において、病期や細胞の種類によって異なる役割を果たしている可能性を示すものです。TBK1による細胞の防御機構が治療標的となりうることを報告した先行研究と合わせ、ALSの治療戦略を考えるうえで、TBK1の機能を細胞種ごとに捉える必要性を示唆しています。
本研究成果は、2026年10月27日付で国際医学誌『Acta Neuropathologica Communications』に掲載されました。

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【用語説明】

注１)TBK1（TANK結合キナーゼ1）:
他のタンパク質をリン酸化することでその働きを調節し、細胞内の不要な物質の分解や免疫反応の調節などに関わるタンパク質。

注２)ミクログリア:
グリア細胞の一種であり、主に免疫応答に関与している。異常タンパク質や病原体などを認識することより活性化し、形態が変化する。活性化したミクログリアは死細胞の除去や炎症を引き起こすタンパク質の放出などを行う。

注３)グリア細胞:
神経系を構成する神経細胞以外の細胞の総称。中枢神経系（脳および脊髄）では、ミクログリア、アストロサイト、オリゴデンドロサイトなどが含まれる。その総数は神経細胞よりはるかに多く、中枢神経系内の環境維持や神経細胞の支持に寄与している。

注４)SOD1遺伝子:
SOD1は活性酸素を除去する酵素の遺伝子で、その変異はALSの原因遺伝子として最初に同定された。変異SOD1は異常なタンパク質として蓄積し、運動神経細胞の変性を引き起こす。この変異遺伝子を発現させたマウスは、ALSモデルとして広く使われている。

【論文情報】

雑誌名:Acta Neuropathologica Communications
論文タイトル:Complete TBK1 deletion attenuates microglial activation and slows disease progression in SOD1-ALS model mice
著者:Mai Horiuchi^1,2, Seiji Watanabe^1,2,3, Okiru Komine^1,2, Mayuko Shimada⁴, Hiroyuki Konishi⁵, Tomoo Ogi^6,7,8,9 and Koji Yamanaka^1,2,8,9,10*

1. Department of Neuroscience and Pathobiology, Research Institute of Environmental Medicine, Nagoya University, Chikusa-ku, Nagoya, Aichi 464-8601, Japan.
2. Department of Neuroscience and Pathobiology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan.
3 Department of Life Science, Faculty of Medicine, Shimane University, Izumo, Shimane 693-8501, Japan.
4 Genome Maintenance Industry-Academia Collaborative Chair, Nagoya University, Aichi, Japan.
5 Division of Neuroanatomy, Department of Neuroscience, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, Ube, Yamaguchi 755-8505, Japan.
6 Department of Genetics, Research Institute of Environmental Medicine, Nagoya University, Aichi, Japan.
7 Department of Human Genetics, Nagoya University Graduate School of Medicine, Aichi, Japan.
8 Institute for Glyco-core Research (iGCORE), Nagoya University, Aichi, Japan
9 Center for One Medicine Innovative Translational Research (COMIT), Nagoya University, Aichi, Japan.
10 Research Institute for Quantum and Chemical Innovation, Institutes of Innovation for Future Society, Nagoya University, Aichi, Japan.
*Corresponding author.

DOI:10.1186/s40478-026-02474-w

URL:https://doi.org/10.1186/s40478-026-02474-w

【研究代表者】

環境医学研究所 山中 宏二 教授
https://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html