国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学環境医学研究所/医学系研究科の菅波 孝祥 教授、田中 都 講師、金森 耀平 研究員を中心とする研究グループは、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）において、細胞内鉄含量の多い常在性マクロファージ（クッパ－細胞）が肝線維化（硬化）の進行に重要であることを明らかにしました。NASHはメタボリックシンドロームに合併する肝病変であり、予後良好の単純性脂肪肝と異なり、炎症や線維化を伴って慢性に進行します。特に肝線維化は、肝硬変や肝がん、生命予後を規定する因子として重要です。また、わが国における肝がんの主要な原因は、従来はウイルス性肝炎でしたが、近い将来、NASH が取って代わると想定されています。これまでに、NASH 症例における鉄過剰が報告されていましたが、肝線維化における作用機序や肝臓内の原因となる細胞については十分に分かっていませんでした。今回、研究グループは、マウス NASH モデルの解析から、細胞内鉄含量の多いクッパー細胞が肝線維化の促進に働くこと、その機序として MiT/TFE 転写因子が関与することを見出しました。
本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構・革新的先端研究開発支援事業（AMED-CREST）「生体組織の適応・修復機構の時空間的解析による生命現象の理解と医療技術シーズの創出」（研究代表者：京都大学医学研究科 柳田 素子 教授）、肝炎等克服実用化研究事業「NASH 肝癌マウスモデルの超高感度マルチオミクス解析による革新的診断マーカー・治療標的の探索」（研究代表者：阿部 雄一 主任研究員）、日本学術振興会・科学研究費助成事業、ならびに公益財団法人堀科学芸術振興財団、公益財団法人武田科学振興財団、公益財団法人持田記念医学薬学振興財団などの支援を受けて行われたもので、その研究成果は、国際科学誌 iScience に掲載されました（2021 年 1 月 19 日付）。

【ポイント】

・ NASH の肝臓において、細胞内鉄含量の多寡でクッパー細胞を分類しました。
・鉄含量の多いクッパー細胞は、NASH の炎症・線維化を促進することを見出しました。
・ この機序として、鉄の負荷により MiT/TFE 転写因子を活性化することで、炎症・線維化を促進する因子の遺伝子発現を誘導することを明らかにしました。
・ クッパー細胞における MiT/TFE 転写因子の活性化は、マウス NASH モデルのみならずヒトNASH においても認められました。

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【論文情報】

掲雑誌名：iScience
論文タイトル：Iron-Rich Kupffer Cells Exhibit Phenotypic Changes during the Development of Liver Fibrosis in NASH
著者：Yohei Kanamori^1,2, Miyako Tanaka^1,2, Michiko Itoh^1,3,4, Kozue Ochi^1,2, Ayaka Ito^1,2, Isao Hidaka⁵, Isao Sakaida⁵, Yoshihiro Ogawa^1,6, Takayoshi Suganami^1,2
所属：¹Department of Molecular Medicine and Metabolism, Research Institute of Environmental Medicine, Nagoya University, Nagoya 464-8601, Japan
²Department of Immunometabolism, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya 466-8550, Japan
³Kanagawa Institute of Industrial Science and Technology, Ebina 243-0435, Japan
⁴Institute of Biomaterials and Bioengineering, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo 101-0062, Japan
⁵Department of Gastroenterology and Hepatology, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, Yamaguchi 755-8505, Japan
⁶Department of Medicine and Bioregulatory Science, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan
DOI：https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.102032
English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/iSci_210120en.pdf

【研究代表者】

環境医学研究所　菅波 孝祥　教授　

http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/