国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学大学院理学研究科・高等研究院の辻村啓太特任講師は、九州大学大学院医学研究院の中嶋秀行助教及び中島欽一教授、広島大学大学院統合生命科学研究科の今村拓也教授、慶應義塾大学医学部生理学教室の岡野栄之教授らとの共同研究により、神経発達障害レット症候群（※1）の原因因子であるmethyl-CpG binding protein 2(MeCP2)（※2）がマイクロRNA(miRNA)（※3）を介して神経幹細胞（※4）の分化を制御していることを発見し、そのメカニズムを明らかにしました。
レット症候群は自閉症、てんかん、失調性歩行、特有の常同運動(手もみ動作)を主徴とする進行性の神経発達障害です。MeCP2遺伝子の変異により発症することはわかっているもののその発症機序の詳細は不明でした。本研究グループは脳の発生過程において、MeCP2が神経幹細胞のニューロンへの分化を促進し、通常はニューロンの機能を支持するアストロサイトへの分化は抑制していることを明らかにしました。また、そのメカニズムについて調べた結果、MeCP2はmiR-199aというmiRNAを介して脳の発達に重要な骨形成因子（BMP）シグナル（※5）を抑制することで、神経幹細胞の分化を制御していることがわかりました。さらに、MeCP2遺伝子に変異をもつレット症候群患者由来のiPS細胞から作製した脳オルガノイド（※6）ではBMPシグナルの亢進とアストロサイトへの分化増加がみられ、これらがBMPシグナル阻害剤により改善できることが明らかになりました。以上の結果は、レット症候群患者脳では、神経幹細胞からニューロンやアストロサイトへの分化バランスが上手く制御されていない可能性を示しており、そのバランスの正常化によるレット症候群の新しい治療法開発へとつながることが期待されます。
本研究成果は、2021年5月18日（火）午前11時（米国東部標準時間）に国際学術雑誌『Cell Reports』に掲載されました。なお、本研究は文部科学省科研費、日本医療研究開発機構(AMED)、精神・神経疾患研究開発費、レット症候群支援機構の支援を受けました。
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（※1）レット症候群
自閉症やてんかん、失調性歩行、特有の常同運動(手もみ動作)を主徴とする進行性の神経発達障害である。X連鎖優性遺伝病であり、男性は胎生致死で女性のみが罹患する。レット症候群の80-90%にMeCP2遺伝子の変異がみられる。
（※2）methyl-CpG binding protein 2(MeCP2)
MeCP2の遺伝子はX染色体上に存在。MeCP2はメチル化された遺伝子のプロモーター領域に結合し、標的遺伝子の発現を抑制する転写抑制因子として同定されたが、私達の以前の研究によって、今回の研究でも重要な役割を果たすmiRNAの生合成にも関わることが明らかとなっている。MeCP2遺伝子の変異は、レット症候群の原因となるだけでなく、自閉症、双極性障害、認知障害、統合失調症患者にも認められる。
（※3）マイクロRNA(miRNA)
細胞内に存在する長さ18から24塩基程度の1本鎖RNAであり、遺伝子の転写後発現調節に関与している。数百から数千塩基の一次前駆体(Primary-RNA)として転写され、核内でDrosha複合体にプロセシングされる。
（※4）神経幹細胞
自己複製能および脳を構成する主要な細胞種であるニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトへの多分化能を併せもつ幹細胞。
（※5）BMPシグナル
BMPは、セリン/スレオニンキナ-ゼドメイン型受容体を介して、転写因子Smad1を含む下流因子を活性化することで細胞内にシグナルを伝達する。
（※6）脳オルガノイド
多能性幹細胞（iPS細胞やES細胞）などを用いて、脳の形成過程を体外で模倣し、作製される三次元組織。
タイトル：MeCP2 controls neural stem cell fate specification through miR-199a-mediated inhibition of BMP-Smad signaling.
著者名：Hideyuki Nakashima, Keita Tsujimura*, Koichiro Irie, Takuya Imamura, Cleber A. Trujillo, Masataka Ishizu, Masahiro Uesaka, Miao Pan, Hirofumi Noguchi, Kanako Okada, Kei Aoyagi, Tomoko Andoh-Noda, Hideyuki Okano, Alysson R. Muotri, and Kinichi Nakashima*
(*共責任著者）
掲載誌：Cell Reports, 2021
DOI:10.1016/j.celrep.2021.109124
URL:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124721004630?via%3Dihub
大学院理学研究科附属ニューロサイエンス研究センター 辻村 啓太 特任講師
https://nsi.bio.nagoya-u.ac.jp/jp/groups/bf
http://www.aip.nagoya-u.ac.jp/ru/menu_b/post-17-frontier.html
