愛知県がんセンター分子診断トランスレーショナルリサーチ分野の田口 歩 分野長（兼国立大学法人東海国立大学機構名古屋大学大学院医学系研究科先端がん診断学連携教授）の研究グループは、名古屋大学大学院医学系研究科呼吸器内科学（田中 一 大病院助教：共同筆頭著者、長谷川 好規 名誉教授）、同大大学院医学系研究科呼吸器外科学（芳川 豊史 教授）、MD アンダーソンがんセンターとの国際共同研究により、肺腺がんの予後不良なサブタイプである TTF-1^※1 陰性肺腺がんで、高悪性化をきたす分子生物学的メカニズムを詳細に解明しました。
本研究では、41 個の肺腺がん細胞株を用いた遺伝子発現やタンパク質発現の網羅的な解析から、TTF-1 陰性肺腺がんでは、SRGN というタンパク質が非常に多く分泌されていることを突き止めました。その機序として、メチオニンというアミノ酸の代謝経路が変化したために、遺伝子発現を制御する重要なメカニズムの一つである DNA メチル化^※2 が起こらなくなり、SRGN の発現が誘導されることを見出しました。SRGN は、正常の免疫細胞からも多く分泌され、炎症を起こすサイトカインなどの制御に関わっています。肺腺がん細胞から分泌された SRGN は、がん細胞自身の高悪性化を促進し、免疫チェックポイント分子 PD-1 と結合して免疫細胞の機能を抑制する PD-L1 の発現を誘導しました。それと同時に、腫瘍内に存在する正常細胞である線維芽細胞や、血管内皮細胞に働きかけて、がん細胞の周囲をより増殖や転移に適した環境に作り替えることが明らかになりました。
この結果から、SRGN やその関連分子の制御が、予後不良なサブタイプであるTTF-1 陰性肺腺がんの新しい治療法となることが期待できます。また、肺腺がん組織において SRGN の発現は免疫チェックポイント阻害剤が有効とされる PD-L1 の高い発現と関連したこと、マウスモデルの実験でSRGN を発現させた肺腺がんは免疫チェックポイント阻害剤により著明に縮小したことから、SRGNは予後予測バイオマーカーとしてだけでなく、免疫チェックポイント阻害剤の効果を予測するバイオマーカーとしても有用であることが示唆されました。
本研究成果は、令和 3 年 9 月 16 日（日本時間）に、米国国立がん研究所雑誌（Journal of the National Cancer Institute；JNCI）オンライン版に掲載されました。

【ポイント】

○肺腺がんの予後不良なサブタイプである TTF-1 陰性肺腺がんで、SRGN がその高悪性化を促進する重要な因子であることを明らかにしました。
○SRGN やその関連分子の制御が、TTF-1 陰性肺腺がんの新しい治療法となることが期待できます。
○SRGN の発現は、予後や免疫チェックポイント阻害剤の効果を予測する診断バイオマーカーとして応用できる可能性があります。

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【用語説明】

※1 TTF-1
Thyroid Transcription Factor-1（TTF-1）は、甲状腺と、肺の細気管支や肺胞上皮細胞に特異的に発現しています。肺の発生や分化に必須の転写因子である一方で、肺腺がんの一部では、その生存に必要なリネッジ特異的がん遺伝子として知られています。
※2 DNA メチル化
DNA メチル化は、正常な発生や分化において遺伝子の発現を制御する重要な役割を担っています。遺伝子プロモーター領域のDNA がメチル化されることで、遺伝子の発現は低下します。がん細胞では、DNA メチル化の異常によるがん遺伝子の活性化やがん抑制遺伝子の不活化がしばしば見られます。

【論文情報】

掲雑誌名：Journal of the National Cancer Institute
論文タイトル：SRGN-Triggered Aggressive and Immunosuppressive Phenotype in a Subset of
TTF-1–Negative Lung Adenocarcinomas
著者：Ichidai Tanaka, MD, PhD1,2,‡, Delphine Dayde, PhD1,‡, Mei Chee Tai, PhD1,‡, Haruki Mori, MD3,‡, Luisa M. Solis, MD, PhD1, Satyendra C. Tripathi, PhD4,14, Johannes F. Fahrmann, PhD4, Nese Unver, PhD4, Gargy Parhy, MS1, Rekha Jain, PhD1, Edwin R. Parra, MD, PhD1, Yoshiko Murakami, MD, PhD5, Clemente Aguilar-Bonavides, PhD6, Barbara Mino, PhD1, Muge Celiktas, MS4, Dilsher Dhillon, MS4, Julian Phillip Casabar, MS4, Masahiro Nakatochi, PhD7, Francesco Stingo, PhD6,15, Veera Baladandayuthapani, PhD6, Hong Wang, PhD4,16, Hiroyuki Katayama, PhD4, Jennifer B. Dennison, PhD4, Philip L. Lorenzi, PhD8, Kim-Anh Do, PhD6, Junya Fujimoto, MD, PhD1, Carmen Behrens, MD, PhD9, Edwin J. Ostrin, MD, PhD10, Jaime Rodriguez-Canales, MD, PhD1, Tetsunari Hase, MD, PhD2, Takayuki Fukui, MD, PhD11, Taisuke Kajino, PhD3, Seiichi Kato, MD, PhD5, Yasushi Yatabe, MD, PhD5, Waki Hosoda, MD, PhD5, Koji Kawaguchi, MD, PhD11, Kohei Yokoi, MD, PhD11, Toyofumi F. Chen-Yoshikawa, MD, PhD11, Yoshinori Hasegawa, MD, PhD2, Adi F. Gazdar, MD, PhD12, †, Ignacio I. Wistuba, MD, PhD1, Samir Hanash, MD, PhD4, Ayumu Taguchi, MD, PhD1,3,13,*
所属：
1. Department of Translational Molecular Pathology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA
2. Department of Respiratory Medicine, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
3. Division of Molecular Diagnostics, Aichi Cancer Center, Nagoya, Japan
4. Department of Clinical Cancer Prevention, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA
5. Department of Pathology and Molecular Diagnostics, Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan
6. Department of Biostatistics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA
7. Public Health Informatics Unit, Department of Integrated Health Sciences, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
8. Department of Bioinformatics and Computational Biology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA
9. Department of Thoracic/Head and Neck Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA
10. Department of Pulmonary Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA
11. Department of Thoracic Surgery, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
12. Hamon Center for Therapeutic Oncology, Department of Pathology, The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA
13. Division of Advanced Cancer Diagnostics, Department of Cancer Diagnostics and Therapeutics, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
14. Present address: Department of Biochemistry, All India Institute of Medical Sciences, Nagpur, Maharashtra, India
15. Present address: Department of Statistica, Informatica, Applicazioni “G.Parenti”, University of Florence, Florence, Italy
16. Present address: Hangzhou Cosmos Wisdom Mass Spectrometry Center of Zhejiang University Medical School, 198 Qidi Road, Xiaoshan District, Hangzhou, Zhejiang, China.
†Deceased.
‡These authors contributed equally.
*Corresponding author.
DOI：https://doi.org/10.1093/jnci/djab183

English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Jou_Nat_Can_210916en.pdf

【研究代表者】

愛知県がんセンター分子診断トランスレーショナルリサーチ分野分野長
兼大学院医学系研究科　田口 歩　連携教授

https://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/01bumon/12bunshi_shindan_tr/index.html