国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学大学院医学系研究科・脳神経外科学の青木 恒介（あおきこうすけ）特任助教、夏目 敦至（なつめあつし）准教授、東京大学大学院新領域創成科学研究科メディカル情報生命専攻の波江野 洋（はえのひろし）特任准教授らは、数学的解析を用いて、低悪性度 IDH 変異神経膠腫^※1の悪性化を抑えるのに最適な治療法を明らかにしました。びまん性神経膠腫^※2は、最も多い脳腫瘍の一つで難治性の腫瘍です。その中で、低悪性度 IDH変異神経膠腫は 30〜40 代に好発し、当初は緩徐に大きくなりますが経過中に悪性化し生命を脅かします。手術と共に、化学療法や放射線治療が腫瘍の増大を抑える一方で、これらの治療法は遺伝子変異を引き起こすことで悪性化を引き起こしてしまう可能性も報告されております。それぞれの患者さんに対して、どの治療をどのタイミングで行うのが悪性化を防ぐために最適な治療であるかはわかっておりません。
本研究では、日本の 10 施設にて治療を受けた 276 名の低悪性度 IDH 変異神経膠腫患者さんの経過中の全ての MRI データと治療歴を用いて、腫瘍進行に関する数理モデル^※3 を構築し、同時に網羅的な遺伝子変異解析を行いました。これらの解析により、腫瘍細胞の遺伝子変異の数は悪性化のリスクと強く関連していること、化学療法や放射線療法などの術後治療は腫瘍の成長を抑制するものの、細胞あたりの悪性化のリスクを増加させることがわかりました。さらに、症例毎に悪性化を防ぐ理想的な治療法が異なることを初めて示すことができました。小型の腫瘍（初回手術時体積が 50cm3以下）では、手術後速やかに化学療法と放射線療法を開始することが、悪性化を防ぐ最適な治療法であることを見出しました。一方、大型の腫瘍（手術時体積が 50cm3以上）では、多くの症例では小型の腫瘍と同様に手術後速やかに化学療法と放射線を開始することが最適な治療法である一方で、手術摘出が不十分、特定の遺伝子変異パターンを示す場合には、術後治療がむしろ悪性化を早めてしまうことがわかりました。さらに、早期診断早期治療がこの腫瘍の悪性化を防ぐ上で極めて重要であることを示すことができました。本研究成果は、低悪性度 IDH 変異神経膠腫の悪性化を防ぎ、結果として生存率を向上させるために、“それぞれの患者さんにとって”最適な治療戦略を明らかにした、とても重要な知見と考えます。
本研究成果は、2021 年 7 月 31 日付け米国癌学会誌「Cancer Research」のオンライン版に公開されました。なお、本研究は、日本学術振興会の科学研究費助成事業「若手研究」、「基盤研究B」、「新学術領域研究」、日本脳神経財団、がん研究開発費、株式会社 SRL 及び H.U.グループによる社会連携講座共同研究費の支援を受けて実施されました。

【ポイント】

○ 多くの低悪性度 IDH 変異神経膠腫患者さんの腫瘍体積、治療に関わる情報を数学的アプローチにより解析することで、これまで曖昧であった化学療法や放射線治療が腫瘍細胞の増殖及び悪性化に与える影響をより正確に同定することができました。
○ 悪性化を防ぐ理想的な治療法は、低悪性度 IDH 変異神経膠腫の患者さん毎に異なることを示すことができました。小型の腫瘍（初回手術時体積が 50cm3以下）では、手術後速やかに化学療法と放射線療法を開始することが、悪性化を防ぐ最適な治療法でありました。一方、大型の腫瘍（手術時体積が 50cm3以上）では、手術において十分な手術摘出を行うことができず、特定の遺伝子変異パターンを示す場合には、術後治療がむしろ悪性化を早めてしまうことがわかりました。
○ 数理モデルを用いて様々なシミュレーションを行った結果、早期診断早期治療が本腫瘍の悪性化を防ぐ上で極めて重要であることを初めて示すことができました。

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【用語説明】

※1 低悪性度 IDH 変異神経膠腫：後述するびまん性神経膠腫（※2）の中でグレード II のものを通常、低悪性度神経膠腫と呼びます。低悪性度神経膠腫の 80％は IDH 遺伝子変異を認め、特徴的な遺伝的／臨床的な特徴を持つことが知られています。これらを低悪性度 IDH 変異神経膠腫と呼びます。
※2 びまん性神経膠腫：脳から発生する脳腫瘍の中で最も多く認められるもので、水が染み込むように周りに広がる性質が特徴です。その病理組織学的および臨床的挙動に応じて、グレード II～IV に分類されています。
※3 数理モデル：自然や社会のありようなど現実の対象を簡略化し、諸量の関係を数式で記述した系のことを言います。近年はコンピューターの性能の著しい向上にともない、より複雑な現象を数理モデルに基づいてシミュレーションすることが可能になっています。

【論文情報】

掲雑誌名：Cancer Research
論文タイトル：Mathematical modeling and mutational analysis reveal optimal therapy to prevent malignant transformation in grade II IDH-mutant gliomas
著者：Kosuke Aoki^1,2,*, Hiromichi Suzuki¹, Takashi Yamamoto¹, Kimiyo N Yamamoto³, Sachi Maeda¹, Yusuke Okuno⁴, Melissa Ranjit¹, Kazuya Motomura¹, Fumiharu Ohka¹, Kuniaki 　Tanahashi¹, Masaki Hirano¹, Tomohide Nishikawa¹, Hiroyuki Shimizu¹, Yotaro Kitano¹, Junya Yamaguchi¹, Shintaro Yamazaki¹, Hideo Nakamura^5,6, Masamichi Takahashi⁷, Yoshitaka 　Narita⁷, Mitsutoshi Nakada⁸, Shoichi Deguchi⁹, Masahiro Mizoguchi¹⁰, Yasutomo Momii¹¹, 　Yoshihiro Muragaki¹², Tatsuya Abe¹³, Jiro Akimoto¹⁴, Toshihiko Wakabayashi¹, Ryuta Saito¹, Seishi Ogawa¹⁵, Hiroshi Haeno^16,*, and Atsushi Natsume^1,2,*
所属：¹Department of Neurosurgery, Graduate School of Medicine, Nagoya University; showaku, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan.
²Institute of Nano-Life-Systems, Institutes of Innovation for Future Society, Nagoya University; Chikusa-ku, Nagoya, Aichi 464-8603, Japan.
³Departments of General and Gastroenterological Surgery, Osaka Medical College Hospital; Takatsuki-shi, Osaka 569-8686, Japan
⁴Medical Genomics Center, Nagoya University Hospital; showa-ku, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan.
⁵Department of Neurosurgery, Kumamoto University; Chuo-ku, Kumamoto 860-8556, Japan. 
⁶Department of Neurosurgery, Kurume University; Kurume, Fukuoka 830-0011, Japan.
⁷Department of Neurosurgery and Neuro-oncology, National Cancer Center Hospital; Chuo City, Tokyo 104-0045, Japan.
⁸Department of Neurosurgery, Kanazawa University; Kanazawa, Ishikawa 920-8641, Japan.
⁹Division of Neurosurgery, Shizuoka Cancer Center Hospital; Sunto District, Shizuoka 411-8777, Japan.
¹⁰Department of Neurosurgery, Graduate School of Medical Sciences Kyushu University; Higashi-ku, Fukuoka 812-8582 Japan.
¹¹Department of Neurosurgery, Oita University; Yufu, Oita 879-5593, Japan.
¹²Department of Neurosurgery, Tokyo Women’s Medical University; Shinjuku City, Tokyo, 162-0054 Tokyo, Japan.
¹³Department of Neurosurgery, Faculty of Medicine, Saga University; Nabeshima, Saga 849-0937, Japan.
¹⁴Department of Neurosurgery, Tokyo Medical University; Shinjuku City, Tokyo 160-0023, Japan.
¹⁵Department of Pathology and Tumor Biology, Graduate School of Medicine, Kyoto University; Sakyo-ku, Kyoto 606-8501, Japan.
¹⁶Department of Computational Biology and Medical Sciences, Graduate School of Frontier Sciences, The University of Tokyo; Kashiwa-shi, Chiba 277-8561, Japan.
DOI：10.1158/0008-5472.CAN-21-0985
English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Can_Rea_210731en.pdf

【研究代表者】

大学院医学系研究科　青木 恒介　特任助教

https://med-nagoya-neurosurgery.jp/