国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学大学院医学系研究科呼吸器内科学博士課程 4 年（現、愛知県厚生農業協同組合連合会 江南厚生病院 呼吸器内科）の滝 俊一 大学院生（筆頭著者）、同大高等研究院・JST 創発的研究支援事業採択研究者（創発１期生）・JST 科学技術人材育成のコンソーシアムの構築事業 次世代研究者育成プログラム対象研究者・最先端イメージング分析センター／医工連携ユニット 907 プロジェクト ユニット長(B3 ユニット：若手新分野創成研究ユニット、文部科学省研究大学強化促進事業）・同大呼吸器内科学の佐藤 和秀 S-YLC特任助教（責任著者）らの研究グループは、免疫チェックポイント分子PD-L1をターゲットとし、癌免疫により効果を高めた近赤外光線免疫療法の応用開発に成功しました。
免疫チェックポイント分子であるPD-1のリガンドであるPD-L1は、様々な固形癌で検出され、PD-1/PD-L1をターゲットとした免疫チェックポイント阻害薬は、様々な臓器の癌において有効性が示されています。また、腫瘍の PD-L1 の発現量が少なくても（TPS（Tumor Proportion Score）が≧1％）、１次治療として利用でき、一定の効果があることが知られています。しかしながらその効果は充分ではなく、免疫チェックポイント阻害薬の効果を増強できる技術開発が求められています。
近赤外光免疫療法は、2011年に米国の国立衛生研究所・国立がん研究所（NCI/NIH）の小林久隆博士らによって報告された新しい癌治療法です。癌細胞が発現するタンパク質を特異的に認識する抗体と光感受性物質 IR700 の複合体を合成し、細胞表面の標的タンパク質に結合させた状態で 690nm 付近の近赤外光を照射すると、癌細胞が破壊されます。第５のがん治療として、期待される新規治療技術であり、2020 年 9 月に世界に先駆けて日本で EGFR を高発現する再発既治療頭頸部がんに限定承認を受けて保険収載されています。今後の適応拡大にむけて、新規の標的を考慮する必要性があり、特にがん免疫療法との組み合わせは理想的であると考えられています。
本研究ではマウス抗 PD-L1 抗体を F(ab’)₂化したものと IR700 の複合体を合成し、細胞実験と動物実験において PD-L1 を標的として、腫瘍への近赤外光線免疫療法の効果を証明しました。PD−L１発現は人の場合と同様にマウス腫瘍でも限定的であるにも関わらず、癌免疫を活性化することで充分な抗腫瘍効果がえられました。また転移部の腫瘍にも一定の効果が得られることがわかりました（光アブスコパル効果）。本治療は、がん特異抗原の高発現を応用した近赤外光線免疫療法の適応が受けられない患者さんへの代替治療としての近赤外光線免疫療法の提案として臨床現場で将来的に使用できると期待されます。
本研究は、JST 科学技術人材育成費補助事業「科学技術人材育成のコンソーシアムの構築事業：若手研究者スタートアップ研究費」、文部科学省研究大学強化促進事業、日本学術振興会科研費(18K15923, 21K07217)、AMED令和3年度橋渡し研究戦略的推進プログラム、JST の創発的研究（FOREST）・CREST 細胞外微粒子領域、公益財団法人上原記念生命科学財団 2019 年度研究奨励金、第 51 回高松宮妃癌研究基金研究助成金、公益財団法人武田科学振興財団 2020 年医学系研究継続助成（がん領域）等のサポートを受けて実施され、BMJ publishing Group(英国)から発行されている科学誌「Journal for ImmunoTherapy of Cancer」（2021年11月1日付電子版）に掲載されました。

【ポイント】

○免疫チェックポイント分子 PD-L1 を標的とした近赤外光線免疫療法の評価・開発に成功し、PD-L1 をターゲットとした近赤外光線免疫療法の効果が、PD-L1の発現量が限定的であるのにも関わらず、がん免疫を介して相乗的に多大な抗腫瘍効果を発揮することを明らかにしました。また、光照射をしていない転移腫瘍にも、がん免疫を介して抗腫瘍効果を発揮することを見いだしました。
○PD-L1 を標的とした近赤外光線免疫療法は、光によるがん細胞破壊による抗腫瘍免疫と、免疫チェックポイント分子による腫瘍免疫の活性化、がん微小環境の改変により、相乗的に抗腫瘍免疫を活性化していることを明らかにしました。
○本研究は、がん特異抗原の高発現を応用した近赤外光線免疫療法の適応が受けられない患者さんへの代替治療としての近赤外光線免疫療法の提案で、PD-L1を標的とした近赤外光線免疫療法を人へ応用する際、基礎的知見として貢献することが期待されます。

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【用語説明】

※IR700: ケイ素フタロシアニン骨格を持った、水溶性の光感受性物質。690nm 付近の波長の光を吸収し、700nmの蛍光を発する。
※免疫チェックポイント:免疫系の制御因子で、免疫系が無差別に細胞を攻撃することを防ぐ自己寛容をもたらす。抑制性免疫チェックポイント分子は、癌免疫療法のターゲットとなっている。
※Tumor Proportion Score：総腫瘍細胞数に対するPD-L1陽性腫瘍細胞数の割合
※骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）：強力な免疫抑制作用を持つ、未熟な骨髄由来細胞。
※アブスコパル効果:悪性腫瘍に対する放射線治療において、照射部位以外の腫瘍の縮小を認める現象。

【論文情報】

掲雑誌名：Journal for ImmunoTherapy of Cancer
論文タイトル：Spatiotemporal depletion of tumor-associated immune checkpoint PD-L1 with near-infrared photoimmunotherapy promotes antitumor immunity
著者：Shunichi Taki^1#, Kohei Matsuoka², Yuko Nishinaga¹, Kazuomi Takahashi¹, Hirotoshi Yasui¹, Chiaki Koike³, Misae Shimizu³, Mitsuo Sato², Kazuhide Sato^{1,3,4,5,6 # *}
# These authors contributed equally
DOI：10.1136/jitc-2021-003036

English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Jou_Imm_Can_211101en.pdf

【研究代表者】

高等研究院／大学院医学系研究科　佐藤 和秀　特任助教
https://quantum-photoimmunotherapy.jp