国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学大学院医学系研究科（研究科長・門松 健治）皮膚科学の秋山 真志（あきやま まさし）教授、武市 拓也（たけいち たくや）講師、St John' s Institute of Dermatology, King' s College London, Guy' s Hospital の John A. McGrath 教授、藤田医科大学医学部皮膚科の杉浦 一充（すぎうら かずみつ）教授らの研究グループは、JAK1 遺伝子の機能獲得変異^※1 による、新規の自己炎症性角化症^※2 を発見しました。
本研究グループは、JAK1 遺伝子変異を持つ自己炎症性角化症の患者さんと、Jak1 遺伝子を人為的に編集したマウス（Jak1 遺伝子変異ノックインマウス）の皮膚、肝臓組織について、詳細な遺伝子・タンパクの発現の検討を行い、それぞれの対照コントロールの組織と比較して、JAK1 タンパク質と STAT ファミリーの活性化の亢進を証明しました。また、Jak1 遺伝子変異ノックインマウスの皮膚組織、肝臓組織、脳組織では、野生型マウスと比較して、チロシンキナーゼ活性の亢進と、その下流である NF-κB と呼ばれる転写因子の活性化に関連する遺伝子の発現上昇が見られました。さらに、野生型の JAK1 遺伝子と自己炎症性角化症の患者さんに見られる変異型 JAK1 遺伝子を培養細胞に形質導入し、JAK/STAT 経路の活性化レベルを解析しました。その結果、変異型 JAK1 タンパク質は、野生型 JAK1 タンパク質と比較して、JAK1 タンパク質と STAT ファミリータンパク質のリン酸化を増加させました。
JAK1 遺伝子によりコードされる JAK1 は、ヤヌスキナーゼと呼ばれるチロシンキナーゼの 1 つで、自然免疫をはじめ、様々な細胞のシグナル伝達機能に重要なタンパク質です。本研究の成果により、JAK1 遺伝子の機能獲得変異が、自己炎症性角化症を引き起こすことが明らかとなりました。JAK1 遺伝子の機能獲得変異を持つ自己炎症性角化症の患者さんには、JAK/STAT 経路や、NF-κB経路を標的とした治療法の効果が期待されます。
本研究成果は 2022 年 1 月 3 日に「Frontiers in Immunology」に掲載されました。

【ポイント】

○炎症性角化症の診療において自己炎症性角化症という疾患概念で病態を理解することは、患者さんの治療法を決定する上でとても重要です。
○JAK1 遺伝子の機能獲得変異による、重度の肝機能異常と、自閉症スペクトラム障害を合併する新規の自己炎症性角化症を発見しました。
○JAK1 遺伝子の機能獲得変異による自己炎症性角化症の病態には、JAK/STAT 経路、NF-B 経路などが関与しており、これらの経路を標的とした治療法の効果が期待されます。

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【用語説明】

※1 機能獲得変異：遺伝子の塩基配列が変化することで、その遺伝子から作られるタンパク質の本来の機能がさらに強くなる、または、新しい機能を獲得する遺伝子変異のことです。

※2 自己炎症^※3 性角化症：自己炎症性の発症機序を持つ、様々な炎症性角化症を包括する疾患概念です。厚生労働省の指定難病に指定されている疾患の一つである汎発性膿疱性乾癬や、角化異
常症である毛孔性紅色粃糠疹などが含まれます。

※3 自己炎症：自然免疫にかかわる遺伝子の変化に関連して起こる炎症を表す用語です。

【論文情報】

掲雑誌名：Frontiers in Immunology
論文タイトル：Autoinflammatory keratinization disease with hepatitis and autism reveals roles for JAK1 kinase hyperactivity in autoinflammation
著者：Takuya Takeichi¹, John Y. W. Lee ², Yusuke Okuno ^3-5, Yuki Miyasaka ⁶, Yuya Murase ¹, Takenori Yoshikawa¹, Kana Tanahashi¹, Emi Nishida⁷, Tatsuya Okamoto⁸, Komei Ito⁹, Yoshinao Muro¹, Kazumitsu Sugiura¹⁰, Tamio Ohno⁶, John A. McGrath² and Masashi Akiyama¹,*
所属：¹Department of Dermatology, ⁶Division of Experimental Animals, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya 466-8550, Japan
²St John’s Institute of Dermatology, King’s College London (Guy’s Campus), London, UK
³Medical Genomics Center, Nagoya University Hospital, Nagoya 466-8550, Japan
⁴Department of Pediatrics, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
⁵Department of Virology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Japan
⁷Department of Geriatric and Environmental Derm atology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Japan
⁸Division of Pediatric Surgery, Department of Surgery, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan
⁹Department of Allergology, Aichi Children’s Health and Medical Center, Obu, Japan
¹⁰Department of Dermatology, Fujita Health Un iversity School of Medicine, Toyoake, Japan
DOI：https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.737747

English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Fro_in_Imm_20220103en.pdf

【研究代表者】

大学院医学系研究科　秋山 真志　教授
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/clinical-med/musculoskeletal-cutaneous/dermatology/