名古屋大学大学院医学系研究科血液・腫瘍内科学の清井 仁 教授、川島 直実 助教、名古屋大学医学部附属病院血液内科の石川 裕一 病院講師らの研究グループは、急性骨髄性白血病(AML)^※１患者の白血病細胞を免疫不全マウス ^※２ へ移植する患者由来異種移植(Patient Derived Xenotransplant: PDX)マウスモデルの作製により、実際の患者での再発や治療抵抗性に関わる難治性クローン ^※３の同定が可能であることを見出しました。
AML の発症・進行にはさまざまな染色体異常や遺伝子異常が関与し、それらの異常により治療成績が異なります。しかし、AML 診断時の白血病細胞は遺伝子変異の観点からみると様々な変異を持つ複数の集団から構成されており、その中からどのような特徴を持つ集団が治療後も残存するのか、再発の原因となるのか見極めるのは困難なのが現状です。
本研究では、名古屋大学医学部附属病院および関連施設で AML と診断された 160 症例の白血病細胞を免疫不全マウスに移植し、AML 細胞の生着 ^※4 の有無および生着が認められた場合には、生着した AML細胞の遺伝子変異についての解析を行いました。さらに、実際の患者での治療効果、再発時の細胞の遺伝子変異の特徴との比較検討を行いました。
その結果、診断時の AML 細胞が免疫不全マウスに生着した症例は、生着しなかった症例と比べて治療成績が劣ること、免疫不全マウスに生着・増殖する細胞は、実際の患者で再発に関わった治療抵抗性 AML細胞と同様の遺伝子変異を持つクローンであることを見出しました。また、生着した細胞を新たな免疫不全マウスに移植する（継代と呼びます）と、継代するごとにそのような難治性クローンの割合が増加し、難治性クローンが選択されていくことが明らかになりました。これらの結果より、免疫不全マウスに患者由来の AML 細胞を移植する、AML-PDX マウスモデルを用いた白血病研究は、白血病治療薬の有効性の評価のみならず、難治性 AML クローン出現過程の解明、治療抵抗性に関わる分子の同定や新たな新薬の開発に有用であると考えられ、これらの研究を通じた難治性 AML の克服が期待されます。
本研究は、日本医療研究開発機構(AMED) 革新的がん医療実用化研究事業「急性骨髄性白血病における PDX モデルで意義づけられた分子層別化システムの確立と臨床的実効性と有用性の検証」「PDX 治療モデルを併用した治療抵抗性急性骨髄性白血病クローンの成立過程に生じる分子病態に基づく層別化システムの確立と標的治療薬開発に関する研究」、次世代がん医療創生研究事業「骨髄系腫瘍における難治性クローンへの進展・選択過程に生じる分子病態の解明」「シングルセルバーコードラベル化 PDX モデルによる難治性造血器腫瘍クローンの選択・進展過程に関与する分子病態の解明に関する研究」の支援を受けて実施され、「Nature Communications」電子版（英国標準時間 2022 年 3 月 25 日）に掲載されました。

【ポイント】

○ 急性骨髄性白血病患者の白血病細胞を免疫不全マウスへ移植する患者由来異種移植マウスモデルの作製により、実際の患者での再発や治療抵抗性に関わる難治性クローンを同定できました。
○ AML 細胞が免疫不全マウスに生着した患者は、生着しなかった症例と比べて、治療成績が劣り、免疫不全マウスに生着した難治性クローンは、マウスの生体内での継代で更に選択的に増殖することが明らかになりました。
○ AML 異種移植マウスモデルを用いた白血病研究は、難治性 AML クローン出現過程の解明、治療抵抗性に関わる分子の同定に有用であり、これらの研究を通じた AML の治療成績向上が期待されます。

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【用語説明】

※1 急性骨髄性白血病（AML）
AML は血液がんの一種であり、血球を作る幼若造血細胞ががん化し、がん化した白血病細胞が骨髄中で無秩序に増殖するために、正常の血液細胞を作ることが出来なくなった結果、感染、出血、貧血などの症状を引き起こす難治性の疾患です。
※2 免疫不全マウス
突然変異または人工的に遺伝子の一部に手を加えたことにより、免疫を担当する細胞の一部に欠陥や欠失が生じたマウス。 これにより異種であるヒト患者由来のがん細胞が、免疫の働きによって排除されることなく、移植が可能となります。数多くの免疫不全マウスが開発され、免疫学、腫瘍学などの研究において重要な役割を担っています。
※3 クローン
均一な遺伝子変異などの遺伝情報を持つ細胞の集団。
※4 生着
移植した細胞や組織、臓器が、移植した生体において機能している状態。

【論文情報】

掲雑誌名：Nature Communications
論文タイトル：Comparison of clonal architecture between primary and immunodeficient mouse engrafted acute myeloid leukemia cells
著者：
Naomi Kawashima ¹, Yuichi Ishikawa ¹, Jeong Hui Kim ¹, Yoko Ushijima¹, Akimi Akashi¹ , Yohei Yamaguchi ¹, Hikaru Hattori ¹, Marie Nakashima¹, Seara Ikeno ¹, Rika Kihara ² , Takahiro Nishiyama ³, Takanobu Morishita ⁴, Koichi Watamoto ², Yukiyasu Ozawa ⁴ , Kunio Kitamura ³, Hitoshi Kiyoi ¹
所属名：
¹ Department of Hematology and On cology, Nagoya University Gr aduate School of Medicine, Nagoya, Japan; ²Department of Hematology, Komaki City Hospital, Komaki, Japan; ³Division of Hematology, Ichinomiya Municipal Hospital, Ichinomiya, Japan; ⁴Department of Hematology, Japanese Red Cross Nagoya First Hospital, Nagoya, Japan
DOI：10.1038/s41467-022-29304-6

English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Nat_220328en.pdf

【研究代表者】

大学院医学系研究科　清井 仁　教授
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/hematology/