名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学の勝野雅央 教授、佐橋健太郎 講師、辻河高陽 医員（筆頭研究者）らの研究グループは、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）脳とこころの研究推進プログラム（領域横断的かつ萌芽的脳研究プロジェクト）の支援を受け、横浜市立大学大学院医学研究科遺伝学の松本直通 教授、濱中耕平 助教、愛知医科大学加齢医科学研究所の吉田眞理 特命研究教授、名古屋大学大学院医学系研究科細胞生物学の宮田卓樹 教授、新潟大学医学部脳研究所 兼 JALPAC※１ コンソーシアムの池内 健 教授、東京大学大学院医学系研究科神経病理学 兼 J-ADNI※２ コンソーシアムの岩坪 威 教授、その他の複数の研究機関との共同研究により、アクチン結合蛋白フィラミン A がタウの凝集を促進し、進行性核上性麻痺の病態に関与することを明らかにしました。
進行性核上性麻痺は、アルツハイマー病と同様に、脳内に凝集したタウが神経細胞死を引き起こすと考えられている神経難病です。認知症症状だけではなく、パーキンソン病に類似した運動障害も併発します。これまで、病気の発端となるタウの凝集メカニズムを含め、進行性核上性麻痺の病態には不明な点が多く、十分な治療薬がいまだありません。
今回、勝野教授らの研究グループは、進行性核上性麻痺の患者の脳組織や遺伝子を解析し、凝集したタウとフィラミン A が共局在すること、および、遺伝子解析によりフィラミン A の遺伝子に変異を持つ患者を同定しました。さらに、フィラミン A が細胞骨格分子のアクチンを介してタウを凝集する作用を明らかにしました。また、マウス個体においても、フィラミン A 過剰発現は、進行性核上性麻痺の患者と同様の、脳内におけるタウの異常凝集を誘導することを確認しました。
本研究により、フィラミン A は進行性核上性麻痺の病態に関与し、治療標的となりうることが示唆されました。研究成果は米国科学振興協会の科学雑誌「Science Advances 」（米国東部標準時間 2022 年 5 月 25 日電子版）に掲載されました。
○ 進行性核上性麻痺の患者（死後剖検脳）において、フィラミン A がタウとともに凝集していることを発見した。フィラミン A のゲノムコピー数変異やレアバリアントが、患者の一部に見出された。
○ 細胞実験により、フィラミン A がタウの凝集を促進することを証明した。
○ フィラミン A 過剰発現マウスを作製したところ、進行性核上性麻痺の患者と同様の、脳内のタウ凝集が再現された。
◆詳細（プレスリリース本文）はこちら
※1 JALPAC：
Japanese Longitudinal Biomarker Study in PSP and CBD の略。進行性核上性麻痺及び大脳皮質基底核変性症を対象としたオールジャパン体制の多施設共同コホート研究。
※2 J-ADNI：
Japanese Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative の略。アルツハイマー病を対象としたオールジャパン体制の多施設共同コホート研究。
掲雑誌名：Science Advances
論 文 タ イ ト ル ： Actin-binding protein filamin-A drives tau aggregation and contributes to progressive supranuclear palsy pathology
著者：
Koyo Tsujikawa 1-3, Kohei Hamanaka 4, Yuichi Riku 1,5, Yuki Hattori 6, Norikazu Hara 7, Yohei Iguchi 1, Shinsuke Ishigaki 1,8, Atsushi Hashizume 1,9, Satoko Miyatake 4,10, Satomi Mitsuhashi 4,11, Yu Miyazaki 1, Mayumi Kataoka 1, Li Jiayi 1, Keizo Yasui 2, Satoshi Kuru 3, Haruki Koike 1, Kenta Kobayashi 12, Naruhiko Sahara 13, Norio Ozaki 14, Mari Yoshida 5, Akiyoshi Kakita 15, Yuko Saito 16, Yasushi Iwasaki 5, Akinori Miyashita 7, Takeshi Iwatsubo 16, Japanese Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (J-ADNI)a, Takeshi Ikeuchi 7, Japanese Longitudinal Biomarker Study in PSP and CBD (JALPAC) Consortiumb, Takaki Miyata 6, Gen Sobue 8, Naomichi Matsumoto 4, Kentaro Sahashi 1, Masahisa Katsuno 1,9
所属名：
1 Department of Neurology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
2 Department of Neurology, Japanese Red Cross Aichi Medical Center Nagoya Daini Hospital, Nagoya, Japan
3 Department of Neurology, National Hospital Organization Suzuka National Hospital, Suzuka, Japan
4 Department of Human Genetics, Yokohama City University Graduate School of Medicine, Yokohama, Japan
5 Department of Neuropathology, Institute for Medical Science of Aging, Aichi Medical University, Nagakute, Japan
6 Department of Anatomy and Cell Biology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
7 Department of Molecular Genetics, Brain Resea rch Institute, Niigata University, Niigata, Japan
8 Research Division of Dementia and Neurodegenerative Disease, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
9 Department of Clinical Research Education, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
10 Clinical Genetics Department, Yokohama City University Hospital, Yokohama, Japan.
11 Department of Genomic Function and Diversity, Medical Research Institute Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan.
12 Section of Viral Vector Development, National Institute for Physiological Sciences, Okazaki, Japan
13 Department of Functional Brain Imaging, National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology, Chiba, Japan
14 Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
15 Department of Pathology, Brain Research Institute, Niigata University, Niigata, Japan
16 Department of Neurology and Neuropathology (T he Brain Bank for Aging Research), Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology, Tokyo, Japan. 17 Department of Neuropathology, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo, Japan
DOI：10.1126/sciadv.abm5029
English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Sci_220526en.pdf
