国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学大学院医学系研究科精神疾患病態解明学の尾崎紀夫 特任教授、医学部附属病院ゲノム医療センターの久島周 病院講師、総合保健学専攻実社会情報健康医療学の中杤昌弘 准教授らの研究グループは、主要な精神疾患である双極性障害（※1）、統合失調症（※2）、自閉スペクトラム症（※3）を対象に、ゲノム変異のタイプであるゲノムコピー数変異（CNV）（※4）の発症に対する関与について調べました。3 疾患の患者と健常者、合わせて 8,708 例の CNV データを詳細に解析した結果、双極性障害でみられる CNV は小規模な欠失が多く、大規模な CNV が多い自閉スペクトラム症や統合失調症とは異なることを見出しました。神経発達症（※5）と関連する既知のリスク CNV は、3 疾患それぞれのリスクに関与する一方、双極性障害に対するリスクは、自閉スペクトラム症や統合失調症に比べて小さいことを確認しました。双極性障害の発症に関与する遺伝子として、PCDH15、ASTN2、 DLG2 を同定しました。CNV データに基づき、分子レベルで発症メカニズムを検討した結果、双極性障害ではクロマチン機能に限定した関与が示唆された一方、自閉スペクトラム症や統合失調症はより広範でオーバーラップする分子メカニズムの関与が示唆されました。最後に、統合失調症と自閉スペクトラム症では、タンパク質の設計図である遺伝子が存在しない領域（ノンコーディング領域）の CNV が発症に関与する可能性が示唆されました。
本研究は、国内の 20 施設以上が参加するオールジャパンの多施設共同研究として実施されました。日本医療研究開発機構（AMED）脳とこころの研究推進プログラム（精神・神経疾患メカニズム解明プロジェクト）の「統合失調症と自閉スペクトラム症の多階層情報の統合による病態解明」、脳科学研究戦略推進プログラム（発達障害・統合失調症等の克服に関する研究）の「統合失調症と自閉スペクトラム症のゲノム解析結果を活かした診断法・治療法開発」、革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジェクトの「精神疾患のヒトゲノム変異を基盤とする神経回路・分子病態に関する研究」の助成を受けて行われました。本研究成果は「Biological Psychiatry」に掲載されます。
○ ゲノムコピー数変異（CNV）は、統合失調症・自閉スペクトラム症に加え、双極性障害の発症リスクにも関与することを明らかにしました。
○ 各疾患の発症リスクに関わる遺伝子領域を特定するとともに、3 疾患に共通してクロマチンの機能異常が関与すること、さらに統合失調症・自閉スペクトラム症では分子病態において共通点が
多いことを確認しました。
○ 今回見出したリスク変異や分子病態の知見（特に双極性障害に関して）が発症メカニズムの解明や新規治療薬の開発に繋がることが期待されます。
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（※1）双極性障害
うつ状態と躁状態を繰り返す精神疾患。人口の 1％前後が罹患する。うつ状態のときには気分の落ち込みに加え、意欲・興味の喪失、思考力低下、気力減退等がみられる。躁状態のときには気分の高揚に加え、活動性の上昇、自信の増大、短時間の睡眠でも平気、思考の活発化、注意の散漫等がみられる。発症には、遺伝的影響が強いことが知られ、そのメカニズムの解明には遺伝学的解析が有用と期待される。
（※2）統合失調症
幻覚や妄想等の陽性症状、意欲低下等の陰性症状、および認知機能障害を特徴とする疾患。人口の1％前後が罹患するとされる。有効性の高い治療薬の開発が望まれている。発症には遺伝要因が強く関与することが知られている。
（※3）自閉スペクトラム症
社会的コミュニケーションや対人関係の障害、パターン化した興味や活動といった特徴をもつ神経発達症。有病率は約 1%と報告され、男女比は 4：1 で男性に多い。多くの患者は発達の早期に診断されるが、成人になって初めて診断されるケースもある。統合失調症や双極性障害と同様に、本疾患の発症にも遺伝要因が強く関与することが知られている。
（※4）ゲノムコピー数変異（Genomic Copy Number Variation: CNV）
染色体上の特定のゲノム領域のコピー数が、通常 2 コピーのところ、1 コピー以下（欠失）あるいは 3 コピー以上（重複）になる変化を指す。CNV は、その領域に含まれる遺伝子の発現を変化させ、ヒトの様々な疾患の発症に関与する。その代表例が統合失調症や自閉スペクトラム症等の精神疾患である。
（※5）神経発達症
小中学校入学前に、何からの発達特性を示すことで特徴づけられ、そのために日常生活や社会生活の困難きたす状態。知的能力障害、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、コミュニケーション症群、限局性学習症、チック症群、発達性協調運動症、常同運動症が含まれる。
掲雑誌名：Biological Psychiatry
論文タイトル：Cross-disorder analysis of genic and regulatory copy number variations in bipolar disorder, schizophrenia, and autism spectrum disorder
著者：Itaru Kushima 1,2, ¶* , Masahiro Nakatochi 3,¶ , Branko Aleksic1, Takashi Okada1,4, Hiroki Kimura 1, Hidekazu Kato 1, Mako Morikawa 1, Toshiya Inada 1, Kanako Ishizuka 5, Youta Torii 1, Yukako Nakamura 1, Satoshi Tanaka6,7, Miho Imaeda 8, Nagahide Takahashi 9, Maeri Yamamoto 1, Kunihiro Iwamoto 1, Yoshihiro Nawa 1, Nanayo Ogawa1, Shuji Iritani1,10 , Yu Hayashi 1, Tzuyao Lo 1, Gantsooj Otgonbayar1, Sho Furuta1, Nakao Iwata 11, Masashi Ikeda 11, Takeo Saito11, Kohei Ninomiya 11, Tomo Okochi 11, Ryota Hashimoto 12, Hidenaga Yamamori 12,13,14 , Yuka Yasuda 12,15, Michiko Fujimoto 12,13 , Kenichiro Miura12, Masanari Itokawa17,18 , Makoto Arai 17, Mitsuhiro Miyashita 17,18,19 , Kazuya Toriumi 17, Kazutaka Ohi 20,21 , Toshiki Shioiri20, Kiyoyuki Kitaichi22, Toshiyuki Someya 23, Yuichiro Watanabe 23, Jun Egawa23, Tsutomu Takahashi 24,25, Michio Suzuki 24,25 , Tsukasa Sasaki 26, Mamoru Tochigi 27, Fumichika Nishimura28, Hidenori Yamasue 29, Hitoshi Kuwabara 29, Tomoyasu Wakuda 29, Takahiro A. Kato 30, Shigenobu Kanba16,31 , Hideki Horikawa 30,32 , Masahide Usami 33, Masaki Kodaira 34, Kyota Watanabe 35, Takeo Yoshikawa 36, Tomoko Toyota 36, Shigeru Yokoyama37, Toshio Munesue37, Ryo Kimura 38, Yasuko Funabiki39, Hirotaka Kosaka 40, Minyoung Jung40,41 , Kiyoto Kasai 42,58 , Tempei Ikegame 42, Seiichiro Jinde42, Shusuke Numata 43, Makoto Kinoshita43, Tadafumi Kato 44, Chihiro Kakiuchi44, Kazuhiro Yamakawa 45, Toshimitsu Suzuki 45, Naoki Hashimoto 46, Shuhei Ishikawa 47, Bun Yamagata 48, Shintaro Nio 49, Toshiya Murai 50, Shuraku Son50, Yasuto Kunii 51,52 , Hirooki Yabe 52, Masumi Inagaki 53, Yu-ichi Goto 54, Yuto Okumura3,55 , Tomoya Ito 3,55, Yuko Arioka 1, 56 , Daisuke Mori1,57, Norio Ozaki 1,59,*
所属名：
1. Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine
2. Medical Genomics Center, Nagoya University Hospital
3. Public Health Informatics Unit, Department of Integrated Health Sciences, Nagoya University Graduate School of Medicine
4. Department of Developmental Disorders, National Institute of Mental Health, National Center of Neurology and Psychiatry
5. Health Support Center, Nagoya Institute of Technology
6. National Hospital Organization Higashi Owari National Hospital
7. Clinical Research Center, National Hospital Organization Nagoya Medical Center
8. Department of Clinical Oncology and Chemotherapy, Nagoya University Hospital
9. Department of Child and Adolescent Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine
10. Okehazama Hospital Brain Research Institute
11. Department of Psychiatry, Fujita Health University School of Medicine
12. Department of Pathology of Mental Diseases, National Institute of Mental Health, National Center of Neurology and Psychiatry
13. Department of Psychiatry, Osaka University Graduate School of Medicine
14. Japan Community Health care Organization Osaka Hospital
15. Medical Corporation Foster
16. Kyushu University
17. Schizophrenia Research Project, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
18. Department of Psychiatry, Tokyo Metropolitan Matsuzawa Hospital
19. Department of Psychiatry, Takatsuki Clinic
20. Department of Psychiatry, Gifu University Graduate School of Medicine
21. Department of General Internal Medicine, Kanazawa Medical University
22. Laboratory of Pharmaceutics, Department of Biomedical Pharmaceutics, Gifu Pharmaceutical University
23. Department of Psychiatry, Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences
24. Department of Neuropsychiatry, University of Toyama Graduate School of Medicine and Pharmaceutical Sciences
25. Research Center for Idling Brain Science, University of Toyama
26. Laboratory of Health Education, The University of Tokyo
27. Department of Neuropsychiatry, Teikyo University School of Medicine
28. Center for Research on Counseling and Support Services, The University of Tokyo
29. Department of Psychiatry, Hamamatsu University School of Medicine
30. Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University
31. Japan Depression Center
32. Horikawa Hospital
33. Department of Child and Adolescent Psychiatry, Kohnodai Hospital, National Center for Global Health and Medicine
34. The Department of Child and Adolescent Mental Health, AIIKU Clinic
35. Hiroshima City Center for Children’s Health and Development
36. Laboratory for Molecular Psychiatry, RIKEN Center for Brain Science
37. Research Center for Child Mental Development, Kanazawa University
38. Department of Anatomy and Developmental Biology, Graduate School of Medicine, Kyoto University
39. Graduate School of Human and Environmental Studies, Kyoto University
40. Department of Neuropsychiatry, Faculty of Medical Sciences, University of Fukui
41. Cognitive Science Group, Korea Brain Research Institute
42. Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo
43. Department of Psychiatry, Graduate School of Biomedical Science, Tokushima University
44. Department of Psychiatry and Behavioral Science, Juntendo University Graduate School of Medicine
45. Department of Neurodevelopmental Disorder Genetics, Institute of Brain Science, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences
46. Department of Psychiatry, Hokkaido University Graduate School of Medicine
47. Department of Psychiatry, Hokkaido University Hospital
48. Department of Neuropsychiatry, Keio University School of Medicine
49. Department of Psychiatry, Saiseikai Central Hospital
50. Department of Psychiatry, Kyoto University Graduate School of Medicine
51. Department of Disaster Psychiatry, International Research Institute of Disaster Science, Tohoku University
52. Department of Neuropsychiatry, School of Medicine, Fukushima Medical University
53. Department of Pediatrics, Tottori Prefectural Tottori Rehabilitation Center
54. Department of Mental Retardation and Birth Defect Research, National Institute of Neuroscience
55. Department of Basic Medicinal Sciences, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Nagoya University
56. Center for Advanced Medicine and Clinical Research, Nagoya University Hospital
57. Brain and Mind Research Center, Nagoya University
58. The International Research Center for Neurointelligence (WPI-IRCN) at The University of Tokyo Institutes for Advanced Study (UTIAS)
59. Institute for Glyco-core Research (iGCORE), Nagoya University
DOI：10.1016/j.biopsych.2022.04.003
English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Bio_220617en.pdf
大学院医学系研究科 尾崎 紀夫 特任教授
