国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学細胞生理学研究センター/大学院創薬科学研究科の大嶋 篤典 教授、田中 康太郎 助教、鈴木 翔大 博士後期課程学生は、大阪大学蛋白質研究所の加藤 貴之教授、川本 晃大助教との共同研究で、痒みや痛みのシグナル伝達を担うMas関連Gタンパク質共役型受容体D（以下、「MrgD」）とGタンパク質^注1）の複合体を構造解析し、そのリガンド^注2）認識機構を解明しました。MrgDはこれまで構造が報告されているGタンパク質共役型受容体（GPCR）^注3）では見られなかったリガンド結合形態を有しており、新奇なリガンド認識、活性化機構を持つことが示唆されました。
MrgDは、心血管系疾患や過敏性腸症候群などの治療薬の標的候補として期待されていますが、そのリガンド認識機構とMrgDの構造は不明でした。本研究では、MrgDにβ-alanine^注4）が結合した状態と、リガンド非結合状態の2つのMrgDの原子構造をクライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析^注5）によって解明しました。その結果、MrgDは一部が溶媒にさらされた非常に浅い結合ポケットを形成していることが明らかになりました。本研究によりGPCRの理解が進むとともにMrgDを標的とした薬剤開発の進展が期待されます。
本研究成果は、2022年7月15日付で学術雑誌「Communications Biology」に掲載されました。
本研究は、文部科学省科学研究費補助金「基盤研究B」、日本医療研究開発機構(AMED)「創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業・創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム(BINDS)」の支援のもとで行われたものです。

【ポイント】

・痒み刺激に応答する膜タンパク質・MrgDの構造と機能を解明した。
・典型的なGPCRとは異なるリガンド認識、活性化機構を持つことが示唆された。
・本研究により、神経障害性疼痛や肺がんなどの治療薬開発の進展が期待される。

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【用語説明】

注1）Gタンパク質：
グアニンヌクレオチド結合タンパク質の略称であり、GTPまたはGDPを結合して活性のON／OFFを行うことにより、細胞内情報伝達に関与する。グアニンヌクレオチドを結合するαサブユニットのほかにβ、γのサブユニットからなり「三量体Gタンパク質」と呼ばれる。大きく4つのファミリー(Gs, Gi, Gq, G12/13)に分類され、各々のGPCRは一つないし複数のGタンパク質と共役する。

注2）リガンド
細胞膜表面に存在する受容体に対し、特異的に結合する細胞外分子である。よくリガンドと受容体は鍵と鍵穴の関係に例えられる。

注3）Gタンパク質共役型受容体(GPCR)：
全タンパク質において最大のファミリーを形成する膜タンパク質群であり、共通して7つの膜貫通ヘリックスから構成される。各々が特定のリガンド認識機構を有しており、活性化されるとTM6が大きく外側に動き、細胞内のGタンパク質を結合し活性化する。哺乳類ではClass A, B, C, Fと大きく分類されMrgDはclass A GPCRに属する。

注4）β-alanine ：
アミノ酸の一種であるα-アラニンの構造異性体である。2004年にShinoharaらによってMrgDの内在性アゴニストとして同定された。β-alanineはMrgDを活性化することで下流のカリウムチャネルを阻害して感覚神経細胞の興奮性を高めることが分かっている。

注5）単粒子解析法：
クライオ(極低温)電子顕微鏡を用いてタンパク質などの生体高分子を撮影し、得られた画像を解析し立体構造を再構成する手法。タンパク質試料を結晶化する必要がなく、迅速に構造決定が可能であり世界中で広く利用されている。

【論文情報】

雑誌名：Communications Biology
論文タイトル：Structural insight into the activation mechanism of MrgD with heterotrimeric Gi-protein
著者：Shota Suzuki¹, Momoko Iida², Yoko Hiroaki^3,4, Kotaro Tanaka^1,3, Akihiro Kawamoto^5,6, Takayuki Kato⁵, Atsunori Oshima^1,3,7
所属:
¹ 名古屋大学大学院創薬科学研究科
² 名古屋大学理学部生命理学科
³ 名古屋大学細胞生理学研究センター
⁴ 一般社団法人バイオ産業情報化コンソーシアム（JBIC）
⁵ 大阪大学蛋白質研究所
⁶ Japan Science and Technology Agency, PRESTO
⁷ 名古屋大学糖鎖生命コア研究所
　　　　　
DOI: 10.1038/s42003-022-03668-3　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
URL: https://www.nature.com/articles/s42003-022-03668-3

【研究代表者】

細胞生理学研究センター　大嶋 篤典　教授
http://www.cespi.nagoya-u.ac.jp/