名古屋大学環境医学研究所/医学系研究科の菅波孝祥 教授、伊藤美智子 特任准教授、東京医科歯科大学生体材料工学研究所の田村篤志 准教授を中心とする研究グループは、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）において、マクロファージ^{（注 1）}へのコレステロール蓄積が肝線維化^{（注 2）}を促進するという新たな病態メカニズムを明らかにしました。世界的な肥満の増加に伴って 4 人に 1 人が脂肪肝を発症し、そのうち 10〜30％が炎症と線維化を特徴とする NASH に進展します。近年、NASH は肝細胞がんの主要な原因疾患として注目されていますが、未だに有効な治療法は存在しません。予後良好の脂肪肝と異なり、慢性進行性の NASH ではコレステロールに代表される細胞障害性脂質が蓄積しますが、従来は主に肝細胞に注目して研究が行われてきした。今回、研究グループは、NASH マウスモデルやヒト NASH サンプルの解析から、死細胞の処理にあたるマクロファージにコレステロールが蓄積することで NASH に特徴的な活性化が誘導され、肝線維化が進行ことを明らかにしました。さらに、独自の超分子ポリロタキサンを合成し、マクロファージ内に蓄積したコレステロールを排泄させることで、NASH マウスモデルにおける肝線維化を抑制することに成功しました（概念図）。
本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構・革新的先端研究開発支援事業（AMED-CREST）「生体組織の適応・修復機構の時空間的解析による生命現象の理解と医療技術シーズの創出」（研究代表者：京都大学医学研究科 柳田素子 教授）、橋渡し研究プログラム「脂質ストレスを制御する超分子ポリロタキサンを用いたNASH 治療戦略の開発」（研究代表者：菅波孝祥 教授）、日本学術振興会・科学研究費助成事業、ならびに公益財団法人住友電工グループ社会貢献基金などの支援を受けて行われたもので、その研究成果は、国際科学誌 Journal of Experimental
Medicine 誌に掲載されました（2023 年 9 月 19 日付電子版）。

【ポイント】

・NASH の肝臓においてコレステロール結晶が形成され、これを貪食したマクロファージにコレステロールが蓄積することを見出しました。
・脂肪肝の肝臓から単離した培養マクロファージにコレステロールを貪食させると、NASH に特徴的な活性化が誘導され、線維化促進形質を獲得することを明らかにしました。
・独自に合成した超分子ポリロタキサンは、マクロファージ細胞内のコレステロールを排泄し、NASH マウスモデルにおける肝線維化を抑制しました。

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【用語説明】

注 1 マクロファージ：白血球の一種で、体内に侵入した病原体や異物を貪食・処理することで、我々の身体を感染や外傷から守る役割を担っています。また、死んだ細胞やその破片などを処理することで、身体の状態（恒常性）を維持する働きもあります。
注 2 肝線維化：様々な臓器・疾患において炎症が慢性化すると、最終的にコラーゲン等の線維性物質が増加する線維化という状態になります。例えば NASH において、肝線維化は肝がん発症の誘因になるため、肝線維化に対する治療戦略の開発が望まれています。

【論文情報】

掲雑誌名：Journal of Experimental Medicine
論文タイトル：Lysosomal cholesterol overload in macrophages promotes liver fibrosis in a mouse model of NASH
著者・所属：
Michiko Itoh^1-4*^†, Atsushi Tamura^5†, Sayaka Kanai^2,3, Miyako Tanaka^1,6,7, Yohei Kanamori^1, Ibuki Shirakawa¹, Ayaka Ito^1,6, Yasuyoshi Oka⁸, Isao Hidaka⁹, Taro Takami⁹, Yasushi Honda^10, Mitsuyo Maeda^11,12, Yasuyuki Saito¹³, Yoji Murata¹³, Takashi Matozaki¹⁴, Atsushi Nakajima¹⁰, Yosky Kataoka^11,12, Tomoo Ogi⁸, Yoshihiro Ogawa^1,15, Takayoshi Suganami^1,6,7,16*
^† equally contributed, * co-correspondence
¹Department of Molecular Medicine and Metabolism, Research Institute of Environmental Medicine, Nagoya University, Nagoya, Japan; ²Department of Bioelectronics, Institute of Biomaterials and Bioengineering, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan; ³Kanagawa Institute of Industrial Science and Technology, Kawasaki, Japan; ⁴Department of Metabolic Syndrome and Nutritional Science, Research Institute of Environmental Medicine, Nagoya University, Nagoya, Japan; ⁵Department of Organic Biomaterials, Institute of Biomaterials and Bioengineering, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan; ⁶Department of Immunometabolism, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan; ⁷Institute of Nano-Life-Systems, Institutes of Innovation for Future Society, Nagoya University, Nagoya, Japan; ⁸Department of Genetics, Research Institute of Environmental Medicine, Nagoya University, Nagoya, Japan; ⁹Department of Gastroenterology, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, Yamaguchi, Japan; ¹⁰Department of Gastroenterology and Hepatology, Yokohama City University Graduate School of Medicine, Yokohama, Japan; ¹¹Multi-Modal Microstructure Analysis Unit, RIKEN-JEOL Collaboration Center, Kobe, Japan; ¹²Laboratory for Cellular Function Imaging, RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research, Kobe, Japan; ¹³Division of Molecularand Cellular Signaling, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Kobe University Graduate School of Medicine, Kobe, Japan; ¹⁴Division of Biosignal Regulation, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Kobe University Graduate School of Medicine, Kobe, Japan; ¹⁵Department of Medicine and Bioregulatory Science, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan; ¹⁶Center for One Medicine Innovative Translational Research, Gifu University Institute for Advanced Study, Gifu, Japan.

DOI：10.1084/jem.20220681

English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Jou_230920en.pdf

【研究代表者】

環境医学研究所／大学院医学系研究科　菅波 孝祥　教授
http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html