名古屋大学大学院医学系研究科消化器内科学の杉山 由晃 大学院生、山本 健太 病院助教、本多 隆 講師、川嶋 啓揮 教授、金城学院大学生活環境学部食環境栄養学科の浅野 友美 講師、名古屋大学医学系研究科・腫瘍病理学の榎本 篤 教授、近畿大学生物理工学部生命情報工学科の財津 桂 教授、東京大学大学院医学系研究科消化器内科学の藤城 光弘 教授らの研究グループは、胆汁酸の再吸収を抑制するエロビキシバットが非アルコール性脂肪肝炎 (Nonalcoholic steatohepatitis: NASH^※3) マウスモデルから生じる肝腫瘍の発生率を低下させることを報告しました。
近年、肝細胞癌は B 型肝炎や C 型肝炎以外の原因から生じる割合が高くなっています。その中でも脂肪肝や NASH に由来する肝癌の割合は増加していますが、発生率を減らす有効な治療法がありませんでした。今までの研究では、肝臓内の胆汁酸の増加が腫瘍の発生や促進に関与していると報告されていました。胆汁酸は肝臓で合成された後に腸管内に分泌され、腸内細菌により変換された後に再度吸収されて肝臓で再利用されます（腸肝循環^※4）。同研究グループは普段下剤として使用されているエロビキシバットが胆汁酸の再吸収を抑え(胆汁酸再吸収抑制)、胆汁酸の大腸への移行を促す特性に注目しました。NASH から肝腫瘍が発生するマウスモデルに同薬剤を投与することで血液中・肝臓内の胆汁酸が低下することを示し、同時に腫瘍の発生率が低下することを初めて報告しました。また再吸収が抑制された胆汁酸が大腸内に流入することで、大幅に大腸内腸内細菌叢が変化することを見出しました。これにより、胆汁酸を介した新たな発癌を抑制する方法の開発や発癌機序の解明につながる可能性を示しました。
本研究成果は、アジア太平洋肝臓学会の国際科学雑誌「 Hepatology International」（2023 年 9 月 4 日付のオンライン先行版）に掲載されました。

【ポイント】

・脂肪肝から進行（肝線維化）した肝硬変から発生する肝癌を抑制する有効な薬は未だにありません。
・肝腫瘍の発生には肝臓や腸内細菌が合成する胆汁酸^※1 が関連すると報告されていましたが、胆汁酸の再吸収を抑制する薬であるエロビキシバット^※2 を用いることでマウスモデルにおける肝腫瘍の発生を抑制することを初めて報告しました。
・さらに、胆汁酸の再吸収を抑制することで腸内にグラム陽性菌の割合が低下することを確認し、この細菌叢の変化が腫瘍発生抑制にも関連していた可能性を示唆しました。

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【用語説明】

※1 胆汁酸：肝臓でコレステロールから合成され、腸内細菌により変換され一次・二次胆汁酸の 2 種類があります。小腸内で脂肪の吸収を促進します。
※2 エロビキシバット(elobixibat)：胆汁酸トランスポーター（IBAT）という胆汁酸を再吸収する細胞の機能を抑えることで大腸内に胆汁酸を増加させ、大腸内で水分分泌や腸の動きを活発にして便秘を改善させる薬です。
※3 Nonalcoholic steatohepatitis (NASH)：お酒を多く飲む人の中には肝臓に脂肪がたまり、肝硬変や肝癌になる人がいます。お酒をあまり飲んでいない脂肪肝の人の中にも同じように肝硬変や肝癌を発生しやすくなる病態が NASH です。近年ではメタボリック症候群と同様に様々な生活習慣病と関連することが報告されておりmetabolic-associated fatty liver disease（MAFLD）の一部と考えられています。
※4 腸肝循環：肝臓で合成された胆汁酸は腸内細菌の影響を受けて小腸と大腸のつなぎ目付近で再度吸収されて、血液中に回収されたのちに肝臓で使用されます。この腸と肝臓を循環するように胆汁が移動することを腸肝循環といいます。

【論文情報】

雑誌名：Hepatology International
論文タイトル：
Impact of elobixibat on liver tumors, microbiome, and bile acid levels in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis
著者名・所属名：
・名古屋大学 大学院医学系研究科 消化器内科学:
杉山 由晃, 山本 健太, 本多 隆, 加藤 あす香, 武藤 久哲, 横山 晋也, 伊藤 隆徳, 今井 則博, 石津 洋二, 中村 正直, 石上 雅敏, 川嶋 啓揮
・金城学院大学 生活環境学部 食環境栄養学科: 浅野 友美
・名古屋大学 大学院医学系研究科 腫瘍病理学: 榎本 篤
・近畿大学 生物理工学部 生命情報工学科: 財津 桂
・東京大学 大学院医学系研究科 消化器内科学: 藤城 光弘

DOI: 10.1007/s12072-023-10581-2

English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Hep_230921en.pdf

【研究代表者】

大学院医学系研究科　本多 隆　講師
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/gastroenterology/