知的発達症(ID) ^(*1)は、知的及び適応機能に障害をもたらす神経発達症(NDD)^(*2)の一つです。近年、シナプス可塑性^(*3)、学習・記憶に重要なリン酸化酵素であるカルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質リン酸化酵素(CAMKIIα）^(*4)をコードする遺伝子のバリアントが ID に関与することが報告されました。しかし、これらのバリアントが疾患を引き起こすメカニズムについてはまだ十分解明されていません。
名古屋大学環境医学研究所神経系分野・大学院医学系研究科分子神経科学の竹本さやか教授、潘淼大学院生（当時）を中心とする研究グループは、名古屋大学大学院医学系研究科医療薬学、同大学大学院医学研究科小児科学、同大学脳とこころの研究センター、同大学大学院医学系研究科精神疾患病態解明学、東京慈恵会医科大学、東京大学、群馬大学と共同で、知的発達症患者において報告されたバリアントを有する病態モデルマウスの開発に成功し、海馬における長期増強の亢進をはじめとする脳内の変化を見出しました。
作成したモデルマウスは社会性行動、協調運動、空間学習などの行動において、ID/NDD の臨床表現型様の行動特性を再現することが分かりました。一方、CaMKIIαリン酸化の亢進、樹状突起スパイン^(*5)の変化及び刺激によって誘発される海馬の長期増強(LTP) ^(*６)が生じやすくなることも観察されました。これらの結果により、記憶の制御において重要な役割を果たす CaMKII のバリアントによる活性化の亢進が ID/NDD の病因となるという新たな知見を示しました。将来的には、本研究で確立したモデルマウスにより、ID/NDD に関するメカニズムの理解が一層進み、今後の治療法の開発につながることが期待されます。
本研究成果は 2025 年 3 月２６日付で国際医学誌『Translational Psychiatry』に掲載されました。

【ポイント】

・知的発達症患者で同定されたリン酸化酵素（CaMKIIα）のバリアントを模倣するノックイン型病態モデルマウスの開発に成功
・モデルマウス脳内におけるシナプス可塑性及びリン酸化活性化の異常を発見
・CaMKIIαの過剰活性化が学習・記憶異常を引き起こすことを発見

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【用語説明】

*1 知的発達症
発達期において知的機能及び適応行動に明らかな制限がある状態を指します。主に、学習、対人関係、日常生活のスキルにおいて困難を伴うことが特徴です。学習障害、知的障害と呼ばれることもあります。

*2 神経発達症
脳の発達過程における異常や遅れが原因で、認知、行動、感情、運動機能などに影響を及ぼす一連の障害を指します。神経発達症には、自閉スペクトラム症(ASD)、知的発達症(ID)、注意欠如多動症(ADHD)、発達性協調運動症(DCD)などが含まれます。同じ疾患でも特性の現れ方が異なり、他の神経発達症を併発することもあります。

*3 シナプス可塑性
脳内の神経細胞同士の結合の強さが、経験や活動に応じて柔軟に変化する現象です。学習や記憶の基盤となる重要な神経機能とされ、神経回路が新しい情報を取り入れたり、適応したりするために不可欠なプロセスです。

*4 カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質リン酸化酵素(CAMKIIα）カルシウムとカルモジュリンに依存して活性化される酵素で、シナプス可塑性、特に学習や記憶に関与する重要な分子です。神経細胞のシナプスで豊富に存在し、シグナル伝達や細胞機能の調整に重要な役割を果たしています。

*5 樹状突起スパイン
神経細胞の樹状突起上にある小さな突起のことで、棘突起とも呼ばれます。主にシナプスの受け手側で、シナプス伝達の際に他の神経細胞からの信号を受け取る役割を担います。スパインの機能や形は柔軟に変化する性質（可塑性）を示し、学習や記憶に関係していると考えられています。

*６ 長期増強(LTP)
シナプス可塑性の一種で、神経細胞間のシナプス伝達効率が長時間にわたって増強される現象です。特に、学習や記憶の形成に深く関わっているとされ、脳の海馬領域（記憶の形成に重要や役割を担う部分）でよく研究されています。

【論文情報】

雑誌名：Translational Psychiatry
論文タイトル ： A hyper-activatable CAMK2A variant associated with intellectual disability causes exaggerated long-term potentiation and learning impairments
著者：Miao Pan^1,2, Pin-Wu Liu^#1,3, Yukihiro Ozawa^#1, Fumiko Arima- Yoshida⁴, Geyao Dong⁵, Masahito Sawahata⁵, Daisuke Mori^6,7, Masashi Nagase⁴, Hajime Fujii⁸, Shuhei Ueda^1,2, Yurie Yabuuchi¹, Xinzi Liu^1,2, Hajime Narita^1,2,9, Ayumu Konno¹⁰, Hirokazu Hirai¹⁰, Norio Ozaki^6,11, Kiyofumi Yamada⁵, Hiroyuki Kidokoro⁹, Haruhiko Bito⁸, Hiroyuki Mizoguchi⁵, Ayako M. Watabe⁴, Shin-ichiro Horigane^1,2, Sayaka Takemoto-Kimura^*1,2
1Department of Neuroscience, Research Institute of Environmental Medicine, Nagoya University, Furo-cho, Chikusa-ku, Nagoya, Aichi 464-8601, Japan
²Molecular/Cellular Neuroscience, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai-cho, Showa-ku, Nagoya, Aichi 466- 8550, Japan
³Graduate School of Medicine, Kyoto University, Yoshida-Konoe-cho, Sakyo-ku, Kyoto 606-8501, Japan
⁴Institute of Clinical Medicine and Research, Research Center for Medical Sciences, The Jikei University School of Medicine, 163-1 Kashiwashita, Kashiwa, Chiba 277-8567, Japan
⁵Department of Neuropsychopharmacology and Hospital Pharmacy, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai-cho, Showa-ku, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan
⁶Department of Pathophysiology of Mental Disorders, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai-cho, Showa-ku, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan
⁷Brain and Mind Research Center, Nagoya University, Furo-cho, Chikusa-ku, Nagoya, Aichi 464-8601, Japan
⁸Department of Neurochemistry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, 7-3-1, Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan
⁹Department of Pediatrics, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai-cho, Showa-ku, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan
¹⁰Department of Neurophysiology & Neural Repair, Gunma University Graduate School of Medicine, 3-39-33 Showa-machi, Maebashi, Gunma 371-8511, Japan
¹¹Department of Pathophysiology of Mental Disorders, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai-cho, Showa-ku, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan.
^#These authors equally contributed to this work

DOI: 10.1038/s41398-025-03316-4

English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Tra_250409en.pdf

【研究代表者】

環境医学研究所　竹本 さやか　教授
https://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/neuroscience1/