【研究概要】

・国際共同研究を通じて、はじめてのLGI1およびADAM23の両アレル性バリアントを有する発達性てんかん性脳症患者を見出した。
・LGI1両アレル性バリアントを有する患者は、残存するLGI1機能に応じて軽微な行動異常から致死性てんかん発作まで広汎な症状を示すことを見出した。
・Lgi1欠損マウスの解析から、てんかんの焦点は海馬原性であることを突き止めた。
・LGI1-ADAM22/23経路が破綻したマウスの行動解析から、この経路の破綻は、てんかん以外に高次脳機能障害も引きおこすことを見出した。

名古屋大学大学院医学系研究科 神経情報薬理学の深田正紀 教授、分子細胞薬理学の深田優子 准教授、東京大学大学院医学系研究科の平野瑶子 大学院生らの研究グループは、東京大学薬学系研究科の池谷裕二 教授、自然科学研究機構生理学研究所の稲橋宏樹 技術職員、および7ヶ国の遺伝学者、臨床医との共同研究により、“LGI1–ADAM22/23関連疾患スペクトラム”という新しい脳疾患カテゴリーを提案し、その分子、神経回路および個体における病態メカニズムを解明しました。
近年のヒト全ゲノムシーケンス解析やヒトエクソーム解析の普及により、新規の遺伝子バリアント（変異）が次々と報告されていますが、それらの多くの病態メカニズムは未だ十分に明らかにされていません。これまでに本研究グループは、常染色体顕性てんかんの原因遺伝子として報告されていた分泌タンパク質LGI1とその受容体ADAM22/23の研究を進め、LGI1-ADAM22/23複合体が神経細胞のシナプス伝達や可塑性、興奮性制御に重要な役割を果たしていることを報告してきました。本研究では、国際多機関共同研究を通じて、最初のLGI1とADAM23の両アレル性バリアント（変異）を有する「発達性てんかん性脳症患者」を見出しました。これらLGI1バリアントの分泌レベルを高精度に測定したところ、残存するLGI1機能と患者の臨床症状の重篤度の間に高い相関性があることが明らかになりました。また、Lgi1欠損マウスの電気生理学的解析から、てんかんの焦点は海馬原性であることを突き止めました。さらに、LGI1-ADAM22/23経路が破綻したマウスの行動学的解析により、LGI1-ADAM22/23経路の破綻は、てんかん発作以外に認知機能障害も引きおこすことを見出しました。
これらの発見は、 “LGI1–ADAM22/23関連疾患スペクトラム”という新しい脳疾患分類を提案し、その病態メカニズムを明らかにした点で重要であると共に、多くの国際機関との共同研究の成果としても意義深いと言えます。
本研究成果は、2025年8月6日付国際科学雑誌『Brain』誌に掲載されました。

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【論文情報】

雑誌名：Brain
論文タイトル：Biallelic LGI1 and ADAM23 variants cause hippocampal epileptic encephalopathy via the LGI1–ADAM22/23 pathway
著者：Yoko Hirano,^1,2 Yuri Miyazaki,³ Daisuke Ishikawa,⁴ Hiroki Inahashi,⁵ Zuhair Nasser Al-Hassnan,⁶ Giovanni Zifarelli,⁷ Peter Bauer,⁷ Javeria Raza Alvi,⁸ Tipu Sultan,⁸ Michelle L. Thompson,⁹ Abdullah Sezer,¹⁰ Bahadır Konuşkan,¹¹ Razan S. Hajir,¹² Ayman W. El-Hattab,^13,14,15 Stephanie Efthymiou,¹⁶ Ayuki Ishida,³ Norihiko Yokoi,³ Hans-Christian Kornau,^17,18 Dietmar Schmitz,^17,18 Harald Prüss,^17,19,20 Henry Houlden,¹⁶ Yuji Ikegaya,^4,21,22 Yuko Fukata,^23,† Masaki Fukata^3,24,† Reza Maroofian^16,†
†These authors contributed equally to this work.

1 Department of Pediatrics, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo 113-8655, Japan
2 Department of Pediatrics, The University of Tokyo Hospital, Tokyo 113-8655, Japan
3 Division of Neuropharmacology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan
4 Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan
5 Section of Mammalian Transgenesis, Center for Genetic Analysis of Behavior, National Institute for Physiological Sciences, National
Institutes of Natural Sciences, Okazaki, Aichi 444-8787, Japan
6 College of Medicine, Alfaisal University, Department of Medical Genomics, Genomic Medicine Centre of Excellence, King Faisal Specialist Hospital & Research Centre, Riyadh 11211, Saudi Arabia
7 CENTOGENE GmbH, 18055 Rostock, Germany
8 Department of Paediatric Neurology, The Children's Hospital and the University of Child Health Sciences, Lahore, Punjab 54600, Pakistan
9 HudsonAlpha Institute for Biotechnology, 601 Genome Way, Huntsville, AL 35806, USA
10 Department of Medical Genetics, Ankara Etlik City Hospital, Ankara 06170, Türkiye
11 Division of Pediatric Neurology, Department of Pediatrics, Ankara Etlik City Hospital, Ankara 06170, Türkiye
12 Research Institute for Medical and Health Sciences, University of Sharjah, Sharjah, United Arab Emirates
13 Department of Clinical Sciences, College of Medicine, University of Sharjah, Sharjah, United Arab Emirates
14 Clinical Genetics, University Hospital Sharjah, Sharjah, United Arab Emirates
15 Genetics and Rare Disease Center, Burjeel Medical City, Abu Dhabi, United Arab Emirates
16 Department of Neuromuscular disorders, UCL Queen Square Institute of Neurology, University College London, London, WC1N 3BG, UK
17 German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) Berlin, 10117 Berlin, Germany
18 Neuroscience Research Center (NWFZ), Cluster NeuroCure, Charité-Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin and Humboldt-Universität zu Berlin, 10117 Berlin, Germany
19 Helmholtz Innovation Lab BaoBab (Brain antibody-omics and B-cell Lab), 10117 Berlin, Germany
20 Department of Neurology and Experimental Neurology, Charité-Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin and Humboldt-Universität zu Berlin, 10117 Berlin, Germany
21 Center for Information and Neural Networks, National Institute of Information and Communications Technology, Suita City, Osaka 565-0871, Japan
22 Institute for AI and Beyond, The University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan
23 Division of Molecular and Cellular Pharmacology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan
24 Center for One Medicine Innovative Translational Research (COMIT), Nagoya University, Nagoya, Aichi 464-8601, Japan

DOI: 10.1093/brain/awaf202

【研究代表者】

大学院医学系研究科 神経情報薬理学 深田 正紀 教授
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/neuropharmacology/fukata/