・siRNAの化学修飾による「分子のゆがみ」を数値化する新指標「siRMSD」を開発。
・分子シミュレーションでAGO2タンパク質内のsiRNA構造変化を解析し、副作用の強さと相関することを確認。
・副作用の原因が「結合の強さ」だけでなく「構造の変化」にあることを初めて実証。
・副作用が少なく安全なsiRNA医薬の新しい設計原理を提示。
東京科学大学（Science Tokyo）国際医工共創研究院 核酸・ペプチド創薬治療研究センターの安成鎮特任研究員、程久美子特任教授（兼務：東京大学 大学院理学系研究科）、名古屋大学大学院理学研究科の阿部洋教授、野村浩平 博士後期課程学生（当時）らの研究チームは、siRNA（用語1）に化学修飾（用語2）を加えたときに、副作用の原因となる「オフターゲット効果 （用語3）」がどのように抑えられるかという仕組みを解明しました。
siRNAは「核酸医薬」と呼ばれる新しいタイプの薬の一つで、標的遺伝子の発現を選択的に抑制することができます。しかし一方で、標的遺伝子以外も抑制してしまう、望ましくない効果「オフターゲット効果」を引き起こすことが課題でした。
研究チームは、このオフターゲット効果を生じさせる原因となる「シード領域（用語4）」と呼ばれる部分（siRNAガイド鎖の2〜8番目の塩基）のうち、特に2〜5番目に化学修飾を導入しました。その際、siRNAが体内で働くときに取り込まれるAGO2タンパク質（用語5）表面の溝の中で、構造がどのように変化するかを量子化学計算で解析しました。そして、新しい指標「siRMSD（用語6）」を開発し、その数値の大きさが実際のオフターゲット効果の強さとよく一致することを突き止めました。
この成果は、従来の「mRNAとsiRNAの対合力の強さ」だけでは説明できなかった現象を、「分子の立体構造の変化」という視点から説明できるようにした点で画期的です。 これにより、副作用の少ない安全で効果的なsiRNA医薬品を設計するための新しい道筋が示されました。この研究成果は、2025年9月16日（米国東部時間）付の「Molecular Therapy – Nucleic Acids」誌に掲載されます。
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【用語説明】
（1）siRNA（small interfering RNA）：長さ約21塩基の二本鎖RNA分子で、片方のRNA鎖が特定の遺伝子のmRNAと相補的に塩基対を形成し、そのmRNAをAGO2タンパク質が分解することで遺伝子発現を抑制する。核酸医薬としてアンチセンス核酸やmicroRNAと並び注目されている。
（2）化学修飾：分子の構造に特定の原子や官能基を付加・置換することで、性質や機能を変化させる技術。siRNAの場合、安定性の向上、分解酵素からの保護、標的との結合性や選択性の調整などを目的として使用されている。
（3）オフターゲット効果：本来の標的とするmRNA以外の部分的に相補的な配列をもつmRNAに結合し、その遺伝子の発現を予期せず抑制してしまう現象。siRNA核酸医薬品としては副作用ととらえられる。
（4）シード領域：siRNAガイド鎖の2〜8番目の塩基配列で、AGO２タンパク質の溝状構造にはまる領域であり、最初にmRNAと対合する部分と考えられており、オフターゲット効果の主要因となる。
（5）AGO2（Argonaute 2）タンパク質：RNA干渉（RNAi）で中核となるタンパク質。siRNAやmiRNAをガイドとして標的mRNAを切断する。
（6）siRMSD（Root Mean Square Deviation for siRNA）：本研究で新たに開発した指標で、化学修飾によるsiRNA構造変化の大きさを3次元座標の二乗平均平方根偏差として定量化したもの。
掲載誌：Molecular Therapy – Nucleic Acids
論文タイトル： An siRMSD parameter of structural distortion induced by chemical modification is predictive of the off-target effect of siRNA
著者： Seongjin An, Kohei Nomura, Yoshiaki Kobayashi, Yasuaki Kimura, Hiroshi Abe, Kumiko Ui-Tei
DOI：10.1016/j.omtn.2025.102693
URL：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2025.102693
