【ポイント】

・卵巣癌は早期発見が極めて難しく、ほとんどの患者が腹膜播種(はしゅ)^※1という腹腔内^※2に転移を伴う進行期で診断される予後不良な癌である。腫瘍発生部位である卵管・卵巣から遊離した癌細胞が、腹水^※3を介して腹膜へと到達することで腹膜播種を生じると考えられているが、その過程に関しては不明な点が多い。

・腹膜内は他の組織とは異なる細胞で構成されているが、腹膜中皮細胞^※4が腹水中にも存在することをsingle-cell RNA sequencing解析^※5を用いて明らかにした。腹水中に遊離した卵巣癌細胞は、中皮細胞と複合体スフェロイド^※6を形成していることを最新の顕微鏡技術およびマウスモデルを用いて明らかにした。

・卵巣癌-中皮細胞スフェロイド(aggregated cancer-mesothelial spheroid: ACMS)の内部では、卵巣癌細胞から放出されるTGF-β1^※7を中心としたシグナルにより、中皮細胞に劇的な変化が生じる一方で、卵巣癌自体には大きな変化が起きていないことを明らかにした。変化した中皮細胞はFascin-1^※8などの浸潤に寄与するタンパクを発現して組織に積極的に浸潤し、卵巣癌はその経路を利用することで容易に腹膜播種を形成できることを示した。

・卵巣癌は自身が変化せずとも、腹腔内の中皮細胞の性質を巧みにコントロールすることによって、卵巣癌の特徴である短期間に急速な腹膜播種形成を引き起こせるメカニズムを解明した（図1）。

名古屋大学大学院医学系研究科産婦人科学の宇野 枢(うの かなめ) 客員研究者(元:大学院生／名古屋大学・ルンド大学国際連携総合医学専攻Joint-Degree Program、現：ルンド大学post-doctoral fellow)、同大学医学部附属病院産科婦人科の吉原 雅人(よしはら まさと) 病院講師、同大学大学院医学系研究科産婦人科学の梶山 広明(かじやま ひろあき) 教授、腫瘍病理学の榎本 篤 (えのもと あつし)教授、岐阜大学大学院医学系研究科腫瘍病理学の富田 弘之 (とみた ひろゆき)准教授らの研究グループは、ルンド大学Division of Translational Cancer Research、トヨタ記念病院との共同研究で、卵巣癌-中皮細胞スフェロイドという腹水中の構造形成が、卵巣癌の特徴である急速な腹膜播種形成に重要となるメカニズムを発見しました。

本研究では、なぜ卵巣癌を早期発見することが難しいのかという臨床的疑問を、最新の遺伝学的解析と顕微鏡技術、マウスモデルを用いて検討しました。これまでは、発生部位である卵管・卵巣から腹腔内に脱落した卵巣癌細胞は、単独で腹水中に存在していると考えられていましたが、本研究では、豊富な臨床腹水検体を用いて、卵巣癌細胞が単独ではなく、複数の細胞が集合するスフェロイドという特徴的な構造で生存していることを示しました。またそのスフェロイドが、実際には卵巣癌細胞単独ではなく、腹腔内の最も重要な正常細胞の一つである中皮細胞とスフェロイドを形成していることを、最新の顕微鏡技術と特殊なマウスモデルを用いて明らかにしました。
この卵巣癌-中皮細胞スフェロイド(ACMS)は、卵巣癌単独のスフェロイドと比較して、腹腔内条件で生存率が高く、通常の抗癌剤に対しても抵抗性が高く、また腹膜表面への浸潤能が非常に高いことを、連続撮影で可視化することに成功しました。この卵巣癌-中皮細胞スフェロイド(ACMS)形成を通して、卵巣癌からのTGF-β1を中心としたシグナルにより、中皮細胞に劇的な変化が生じる一方で、卵巣癌自体には大きな変化が起きていないことを明らかにしました。卵巣癌にコントロールされた中皮細胞はFascin-1などの浸潤に関与するタンパク発現を増加させて組織に積極的に浸潤し、卵巣癌は中皮細胞が形成した経路を利用することで早期に、そして容易に腹膜播種を形成できることを明らかにしました。
この研究成果により、卵巣癌細胞と正常細胞との関わりの重要性が認識され、卵巣癌の早期播種形成のメカニズムの解明や新たな治療アプローチ再考の必要性、さらには卵巣癌再発のメカニズム解明につながることが期待されます。

本研究成果は、2026年2月6日付（日本時間2月7日4時）で国際科学総合雑誌『Science Advances』に掲載されました。

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【用語説明】

※1）腹膜播種：腹膜を覆う腹膜表面へ広汎に腫瘍細胞が転移巣を形成する卵巣癌に特徴的な転移形態。
※2）腹腔内：いわゆる腹部と言われる領域で、腹膜に覆われ、腹部臓器が存在している空間のこと。胃などの消化器官や卵巣もこの空間に存在している。
※3）腹水：腹腔内に存在する液体のこと。正常でも潤滑剤として少量存在しているが、卵巣癌などの悪性腫瘍などでは著明に増加する。卵巣癌の初期症状として腹水が数　リットル溜まることによる腹部の違和感から受診する患者が多い。
※4）腹膜中皮細胞：腹膜全体の表面を覆う単層の上皮細胞。腹水中にも存在する。上皮細胞と間葉系細胞の性質を変化させることができ、強い炎症の際には、癌細胞のような形態を示す中皮細胞も存在する。
※5）single-cell RNA sequencing解析：細胞を一つ一つ分離して、その１細胞における遺伝子発現(RNA発現)を検査できる最先端の遺伝子解析技術。この方法により、これまでは、確認できなかった細胞成分を明確に分離できるようになった。
※6）スフェロイド：細胞同士が結合してある程度の塊を作った成分のこと。大きさは数細胞のものから数千細胞が集合するものまで様々な大きさが存在する。
※7）TGF-β1：トランスフォーミング増殖因子-β1。上皮間葉転換に関わる代表的な因子であり、細胞の分化や増殖にも関与する。
※8） Fascin-1：細胞が周囲へ浸潤や移動をする時に、進行方向へ腕を伸ばすように構造を変化させる際に、その構造を束ねるように働くとされるタンパク質。これまで多くの癌細胞で浸潤に重要であるとされているが、正常細胞での働きは不明な点が多い。

【論文情報】

雑誌名：Science Advances
論文タイトル：Mesothelial cells promote peritoneal invasion and metastasis of ascites-derived ovarian cancer cells through spheroid formation
著者：Kaname Uno^1,2,3,4, Masato Yoshihara¹, Yoshihiko Yamakita^1,5,6, Kazuhisa Kitami¹, Shohei Iyoshi¹, Mai Sugiyama1,5, Yoshihiro Koya1,5, Tomihiro Kanayama6, Haruhito Sahara7, Satoshi Nomura1, Kazumasa Mogi1,6, Emiri Miyamoto¹, Hiroki Fujimoto^1,8, Kosuke Yoshida¹, Satoshi Tamauchi¹, Akira Yokoi¹, Nobuhisa Yoshikawa¹, Kaoru Niimi¹, Yukihiro Shiraki⁹, Jonas Sjölund¹⁰, Hidenori Oguchi⁴, Kristian Pietras^10,11, Atsushi Enomoto⁹, Akihiro Nawa⁵, Hiroyuki Tomita⁶, Hiroaki Kajiyama¹
1. Department of Obstetrics and Gynecology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
2. Division of Clinical Genetics, Department of Laboratory Medicine, Lund University, Lund, Sweden
3. Division of Oncology, Department of Clinical Sciences, Lund University, Lund, Sweden
4. Department of Obstetrics and Gynecology, TOYOTA Memorial Hospital, Toyota, Japan
5. Bell Research Center, Department of Obstetrics and Gynecology Collaborative Research, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
6. Department of Tumor Pathology, Graduate School of Medicine, Gifu University, Gifu, Japan
7. Department of Pathology, TOYOTA Memorial Hospital, Toyota, Japan
8. Discipline of Obstetrics and Gynecology, Adelaide Medical School, Robinson Research Institute, University of Adelaide, Adelaide, Australia
9. Department of Pathology, Graduate School of Medicine, Nagoya University, Nagoya, Japan
10. Department of Laboratory Medicine, Division of Translational Cancer Research, Lund University Cancer Center, Lund University, Lund, Sweden
11. SciLifeLab, Department of Laboratory Medicine, Lund University, Lund, Sweden　　
DOI: 10.1126/sciadv.adu5944

URL: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu5944

【研究関係者】

大学院医学系研究科産婦人科学 吉原 雅人 病院講師（主著者；宇野 枢 客員研究者）
https://nagoya-u-obgy.jp/