【ポイント】

・ALSの運動神経細胞で異常蓄積する病因タンパク質TDP-43^注1）を分解除去する新たな経路として、TBK1^注2）-IFNβ-免疫プロテアソーム^注3）経路を同定した。
・ALS患者由来TBK1変異体はIFNβを正常に誘導できず、また、ALS患者の運動神経細胞ではIFNβ受容体の発現低下が認められた。
・TBK1-IFNβ-免疫プロテアソーム経路の不全がALSにおけるTDP-43異常凝集メカニズムの一端である可能性が示唆された。

名古屋大学環境医学研究所病態神経科学分野の酒井 昭平 特任助教、山中 宏二 教授らの研究グループは、名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学の井口 洋平 講師、勝野 雅央 教授、英国キングスカレッジロンドンのジェミーン・スリードラン シニアリサーチフェローらとの国際共同研究で、ALSの運動神経細胞で異常蓄積する病因タンパク質TDP-43を分解除去する新規経路として、TBK1-IFNβ-免疫プロテアソーム経路が存在することを明らかにしました。
ALSは運動神経細胞が選択的に変性（細胞死）する根本的治療法が確立されていない神経難病です。運動神経細胞におけるTDP-43タンパク質の異常蓄積が発症要因の一つと考えられていますが、ALSにおいてTDP-43が正常に分解除去されず細胞内に蓄積するメカニズムの詳細は明らかになっていません。
本研究では、まずALS原因遺伝子産物の一つであるTBK1タンパク質が異常凝集性TDP-43と細胞内で物理的に相互作用することで活性化することを見出しました。次に活性化したTBK1はサイトカインIFNβを介して免疫プロテアソームと呼ばれる特殊なプロテアソーム複合体を誘導し、凝集性の高い単量体型TDP-43を分解除去する分子機構が存在することを明らかにしました。ALS患者由来TBK1変異体では十分にIFNβができず、また、ALS患者の運動神経細胞ではIFNβ受容体の発現が低下していたことから、TBK1-IFNβ-免疫プロテアソーム経路の不全がALSにおけるTDP-43異常凝集メカニズムの一端である可能性が示唆されました。
本研究成果は、2026年10月5日付で欧州分子生物学機構（EMBO）が刊行する国際科学誌『EMBO Reports』に掲載されました。

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【用語説明】

注1）TDP-43:
細胞の核内に存在し、運動神経細胞を含む神経の機能や生存に重要な、さまざまなRNAを調節するタンパク質。ALS患者では、TDP-43が核から失われて細胞質に異常に蓄積・凝集するため（TDP-43病理と呼ばれる）、TDP-43が正常に機能できなくなり運動神経細胞死を引き起こす。
注2）TBK1:
タンパク質をリン酸化する酵素の一種で、自然免疫やオートファジーなど、さまざまな細胞機能を調節する。TBK1をコードする遺伝子の機能喪失型変異は、遺伝性ALSや前頭側頭型認知症（FTD）の原因となる。
注3）免疫プロテアソーム:
細胞内の不要なタンパク質を分解する「プロテアソーム」の一種。通常はウイルスなどの病原体の感染に応答して誘導され、病原体由来のタンパク質を免疫細胞に提示する（抗原提示）ためのペプチド産生に関与する。

【論文情報】

雑誌名：EMBO Reports
論文タイトル：TBK1 eliminates aggregation-prone monomeric TDP-43 through an IFNβ-immunoproteasome pathway in ALS models.

著者：Shohei Sakai^1,2, Kotaro Oiwa^1,3, Yohei Iguchi⁴, Izzet Mehmet Akcay⁵, Seiji Watanabe^1,6, Okiru Komine^1,2, Noriko Nagata¹, Mai Horiuchi^1,2, Jemeen Sreedharan⁵, Masahisa Katsuno^4,7,8, Koji Yamanaka^1,2,7,8,9*

1. Department of Neuroscience and Pathobiology, Research Institute of Environmental Medicine, Nagoya University, Nagoya, Aichi 464-8601, Japan.
2. Department of Neuroscience and Pathobiology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Aichi 466-8560, Japan.
3. Laboratory of Genetics, The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA 92037, USA
4. Department of Neurology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan.
5. Department of Basic and Clinical Neuroscience, The Maurice Wohl Clinical Neuroscience Institute, Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience (IoPPN), King’s College London, London, SE5 9RT, UK
6. Department of Life Science, Faculty of Medicine, Shimane University, Izumo, Shimane 693-8501, Japan.
7. Institute for Glyco-core Research (iGCORE), Nagoya University, Nagoya, Aichi, Japan.
8. Center for One Medicine Innovative Translational Research (COMIT), Nagoya University, Nagoya, Aichi, Japan
9. Research Institute for Quantum and Chemical Innovation, Institutes of Innovation for Future Society, Nagoya University, Nagoya, Aichi, Japan
*Corresponding author.

DOI:10.1038/s44319-026-00953-8

URL:https://doi.org/10.1038/s44319-026-00953-8

【研究代表者】

環境医学研究所 山中 宏二 教授
https://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html