国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学と国立がん研究センター研究所などの研究チームは、肝転移病変を始めとした解糖系 ^*3が亢進した腫瘍において免疫チェックポイント阻害薬治療に耐性が導かれる新たな機構を発見しました。
本発見は免疫チェックポイント阻害薬の治療効果を改善する新規治療法の開発につながると考えられます。免疫チェックポイント阻害薬を用いたがん免疫治療法は、日本では 2014 年に悪性黒色腫で保険適用されて以降、肺がんや胃がんを始めとした様々ながん種の治療に用いられています。しかしながら治療効果が認められる患者さんが 20～30%と少なく、治療効果が認められない原因を解明し、新たな治療法を生み出すための研究が必要です。
これまで研究チームはがん組織に存在する PD-1 を発現した制御性 T 細胞が PD-1／PD-L1 阻害薬治療耐性と相関があることを見出して報告してきました（Kumagai S, et al. Nat Immunol 2020）。本研究では免疫チェックポイント阻害薬（ニボルマブ、ペンブロリズマブ）による治療もしくは手術治療を受けた悪性黒色腫、肺がん、胃がん患者のがん組織検体を用いて、がん組織に存在する免疫細胞に関する詳細な解析を行いました。その結果、肝転移病変を始めとした解糖系が亢進した腫瘍においては、グルコースが代謝されることによりがん組織内の乳酸濃度が高まり、それに伴い制御性 T 細胞の PD-1 発現が高まり、PD-1／PD-L1 阻害薬治療耐性につながっていることを見出しました。また、T 細胞の中で制御性 T 細胞だけが乳酸を代謝して活性化する経路を持っていることを発見し、それにより制御性 T 細胞が乳酸濃度の高いがん組織で活性化（PD-1 発現）していることを明らかにしました。これは、肝臓転移巣が抗 PD-1 抗体治療で hyper progression する機序の解明に繋がりました。乳酸の代謝機構の阻害薬を併用することで、制御性 T 細胞によるがん組織の免疫抑制が解除され、PD-1／PD-L1 阻害薬治療への耐性が改善することを示しました。
研究成果は 2022 年 1 月 27 日付（米国時間）米国科学雑誌「Cancer Cell」電子版に掲載されました。
本研究は、国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学大学院医学系研究科 微生物・免疫学講座 分子細胞免疫学 西川 博嘉 教授（国立がん研究センター 研究所 腫瘍免疫研究分野、先端医療開発センター 免疫 TR 分野 分野長 併任）、国立研究開発法人国立がん研究センター 研究所 細胞情報学分野 間野 博行 分野長、熊谷 尚悟 外来研究員（日本学術振興会 PD 特別研究員、先端医療開発センター 免疫 TR 分野 外来研究員併任）らの研究チームで行いました。

【ポイント】

● がん組織に存在する制御性 T 細胞 ^*1の PD-1 タンパク質の発現によって、免疫チェックポイント阻害薬（PD-1^*2／PD-L1 阻害薬）の治療耐性が生じることが明らかとなりました。がん組織内の制御性 T 細胞は PD-1 タンパク質を高発現することで治療耐性を引き起こし、組織内の乳酸により、このPD-1 発現が誘導されることを新たに発見しました。
● これにより、乳酸を多く産生する肝転移病変などにおいて、免疫チェックポイント阻害薬に耐性化している機序に関与している可能性が示されました。臨床の場で抗 PD-1 抗体治療によって肝臓転移巣がむしろ増悪することがあることが知られていましたが、その原因の一部が明らかになったと考
えられます。
● 乳酸代謝経路を阻害する薬剤によって、免疫チェックポイント阻害薬抵抗性の効果が得られない肝転移腫瘍などで治療効果が改善される可能性が考えられ、今後の研究開発につながることが期待されます。

◆詳細（プレスリリース本文）はこちら

【用語説明】

*1 制御性 T 細胞：
体内の CD4 陽性細胞の中で FoxP3 を強く発現する T 細胞集団で、抗腫瘍免疫応答を含めたエフェクターT 細胞による免疫応答を抑制する働きがあります。抗腫瘍免疫応答以外にも体内で起こる様々な免疫応答を抑制して免疫系の恒常性を維持しています。

*2 PD-1：
PD-1 は免疫細胞上に発現する免疫チェックポイント分子であり、樹状細胞やがん細胞に発現する PD-L1 や PD-L2 と結合することで、免疫細胞の働きを抑制します。PD-1／PD-L1 阻害薬治療により PD-1が PD-L1 と結合しなくなることで、免疫細胞が本来の働きを取り戻し、がん細胞を攻撃するようになると考えられています。

*3 解糖系：
生物の体の中にある糖の代謝経路を指します。糖を分解し、細胞のエネルギー源となる ATP を産生する多段階の化学反応です。最終代謝産物として乳酸を細胞外に放出します。一般的にがんでは正常細胞と比較して解糖系が高まると考えられています。

【論文情報】

雑誌名： Cancer Cell
タイトル： Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments
著者： Shogo Kumagai^1,2,3, Shohei Koyama^2,4, Kota Itahashi², Tokiyoshi Tanegashima², Yi-tzu Lin^2,3, Yosuke Togashi², Takahiro Kamada², Takuma Irie², Genki Okumura², Hidetoshi Kono², Daisuke Ito², Rika Fujii², Sho Watanabe², Atsuo Sai^2,3, Shota Fukuoka², Eri Sugiyama², Go Watanabe², Takuya Owari², Hitomi Nishinakamura², Daisuke Sugiyama³, Yuka Maeda², Akihito Kawazoe⁵, Hiroki Yukami⁵, Keigo Chida⁵, Yuuki Ohara⁶, Tatsuya Yoshida⁷, Yuki Shinno⁷, Yuki Takeyasu⁷, Masayuki Shirasawa⁷, Kenta Nakama⁸, Keiju Aokage⁹, Jun Suzuki⁹, Genichiro Ishii⁶, Takeshi Kuwata⁶, Naoya Sakamoto⁶, Masahito Kawazu¹, Toshihide Ueno¹, Taisuke Mori¹⁰, Naoya Yamazaki⁸, Masahiro Tsuboi⁹, Yasushi Yatabe¹⁰, Takahiro Kinoshita¹¹, Toshihiko Doi⁵, Kohei Shitara⁵, Hiroyuki Mano¹ and Hiroyoshi Nishikawa^2,3
所属： ¹Division of Cellular Signaling, National Cancer Center Research Institute, Tokyo 104-0045, Japan, ²Division of Cancer Immunology, Research Institute/Exploratory Oncology Research & Clinical Trial Center (EPOC), National Cancer Center, Tokyo 104-0045/Chiba 277-8577, Japan, ³Department of Immunology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya 466–8550, Japan, ⁴Department of Respiratory Medicine and Clinical Immunology, Osaka University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan, ⁵Department of Gastroenterology and Gastrointestinal Oncology, ⁶Pathology and Clinical Laboratories, ⁹Department of Thoracic Surgery and ¹¹Department of Gastric Surgery, National Cancer Center Hospital East, Chiba 277- 8577, Japan, ⁷Department of Thoracic Oncology, ⁸Department of Dermatologic Oncology, ¹⁰Department of Pathology, National Cancer Center Hospital, Tokyo 104-0045, Japan.
DOI： 10.1016/j.ccell.2022.01.001
URL： https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00003-4
掲載日： 2022 年 1 月 27 日付（日本時間 1 月 28 日）

【研究代表者】

大学院医学系研究科　西川 博嘉　教授
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/basic-med/micro-immunology/immunology/